细胞器之间通过膜接触位点进行信号转导和物质交换，在脂质合成、钙离子传递和细胞自噬等方面发挥重要作用。线粒体作为参与多种重要生物学过程的细胞器，其与内质网的膜接触点（Mitochondria-ER contact sites,MERCs） 被广泛报道。早期研究指出，线粒体融合蛋白Mitofusin1/2 （MFN1/2） 通过和内质网上的MFN2形成二聚体，作为线粒体和内质网膜接触位点的物理连接发挥功能。然而支持MFN2定位于内质网的数据有限，野生型MFN2在过表达状态下，超分辨成像无法检测到其在内质网上的定位，因此，MFN2能够定位至内质网并作为桥接蛋白一直是个高度值得探讨的问题。最近的发现表明MFN2能特异将磷脂酰丝氨酸 （PS） 从内质网转运至线粒体，合成磷脂酰乙醇胺 （PE） 和磷脂酰胆碱 （PC） ，进一步提示MFN2在线粒体和内质网膜接触点可能参与多个重要功能。这些功能是否均由MFN2-MFN2二聚体介导，是否存在其他未知的内质网蛋白和MFN2一起参与，领域内尚无定论。因此，找到内质网上和MFN2互作的新蛋白并解析其生物学功能，将帮助我们重新审视MFN2-MFN2同源二聚体介导线粒体-内质网膜接触参与多种生理功能的观点，为我们理解细胞器互作调控生命活动提供更多的视角。
2024年8月12日，浙江大学爱丁堡大学联合学院洪智实验室在JCB期刊上发表文章Dynamic interaction of REEP5-MFN1/2 enables mitochondrial hitchhiking on tubular ER。该研究首次揭示了内质网塑形蛋白REEP5，作为一个全新的MFN1/2互作蛋白，介导线粒体在管状内质网上的“搭便车（hitchhiking）”行为，最终实现线粒体在胞内的均匀分布，进而调控细胞的ROS稳态。
前人结果表明，内质网REEPs蛋白家族成员的敲降/敲除导致线粒体功能异常。因此，该研究首先做了REEPs蛋白家族的小规模筛选，发现REEP5能够特异结合MFN1/2。结合光漂白技术的活细胞成像，明确REEP5与MFN1/2富集于MERCs。利用GI-SIM超高分辨系统，观察到线粒体-内质网互作是个接触-解离-接触的动态过程，REEP5-MFN2互作促使线粒体搭载在管状内质网上被共同运输，这一运输方式被命名为“搭便车”。“搭便车”在溶酶体的运输中扮演着重要功能，而线粒体的搭便车行为尚属首次发现。
研究发现减弱REEP5-MFNs之间的互作导致细胞内均匀分布的线粒体网络坍塌至细胞核外周。有意思的是，当REEP5-MFNs互作被锁定时，搭载在管状内质网上的线粒体无法随机释放，持续附着于内质网上进而导致线粒体的过度融合 （hyperfusion） 。操控REEP5-MFNs互作，无论是减弱还是过度增强线粒体和内质网之间的接触，都会导致线粒体分布异常。
既往研究表明，线粒体的亚细胞定位和其ROS稳态密切相关。研究团队利用线粒体定位的ROS信号传感器roGFP2和HyPer7，在REEP5-MFN1/2不同的互作强度下特异检测线粒体ROS水平，明确REEP5-MFN2介导的线粒体-内质网互作参与调控线粒体ROS稳态。
综上所述，本研究发现了REEP5-MFN1/2蛋白复合体促进线粒体在管状内质网上“搭便车”迁移的一种新模式，促进线粒体在胞内的均匀分布，进而调控细胞的 ROS 稳态。细胞器互作本质是个彼此接触继而解离的动态过程，本项目为解析这个动态过程提供了坚实的理论基础。
浙江大学爱丁堡大学联合学院洪智研究员为该论文的通讯作者，陈淑娥博士和博士研究生孙扬为该论文共同第一作者。博士研究生杨岚、覃钰玲参与了该项研究。
洪智，浙江大学爱丁堡大学联合学院研究员、课题组长、博士生导师。于中国农业大学和中科院遗传与发育生物学研究所先后获得学士和博士学位。研究方向为细胞器互作和稳态，膜脂代谢的分子机制与生物学功能。相关成果发表在Journal of Cell Biology（2篇）、Cell Research、Autophagy、Antiviral Research等国际学术期刊。由于课题需要，现诚聘博士后1名，应聘者需已取得或即将取得生命科学等相关专业博士学位，从事细胞生物学、高通量筛选（有PCP-SILAC质谱经验的）优先考虑。请申请者投递本人简历（包括主要学习和研究经历、发表论文列表，参与项目、奖励等）和免冠照片，对符合要求者将尽快安排面试，申请材料将予以保密。
http://doi.org/10.1083/jcb.202304031
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