阿尔茨海默病（AD）的核心病理之一是tau蛋白的异常过度磷酸化与聚集，形成神经纤维缠结，最终导致神经元死亡和认知衰退。
但tau病理的上游调控机制，尤其是什么让tau激酶过度激活这一关键问题，一直存在空白。
2026年7月13日，武汉大学人民医院黄恺、华中科技大学同济医学院附属协和医院Li Xiaoguang、郑州大学第一附属医院刘恩杰在《Molecular Psychiatry》上发表研究“PIAS1-mediated GSK3β SUMOylation exacerbates tauopathy and cognitive deficits in Alzheimer’s disease models”。
该研究发现SUMO E3 连接酶 PIAS1 可通过介导 GSK3β 的 K183 与 K271 位点发生 SUMO 化修饰，降低 GSK3β Ser9 位点的抑制性磷酸化水平、增强其激酶活性，进而促进 Tau 蛋白过度磷酸化与聚集，加重突触损伤和认知障碍；研究同时设计了靶向阻断肽干扰二者互作，在细胞与动物模型中有效缓解 tau 病理，为阿尔茨海默病提供了新的治疗靶点与干预策略。
靶点筛选与临床相关性验证
BiFC双分子荧光互补实验：将荧光蛋白拆分为两个无活性片段，分别连接在tau蛋白上，当tau发生聚集时两个片段靠近并发出荧光，直观量化蛋白聚集程度。
首先，研究人员利用BiFC 双分子荧光互补实验，在 13 种经典 SUMO E3 连接酶中筛选调控 Tau 聚集的关键分子，最终发现PIAS1的促进作用最强。
随后研究通过UK Biobank 队列遗传关联分析发现，PIAS1 基因的两个单核苷酸多态性位点 rs8036154 与 rs112677781，均与阿尔茨海默病发病风险降低显著相关。AD 患者死后额叶皮层、老龄 PS19 tau 模型小鼠、老龄野生型小鼠与狐猴的脑组织，以及经 Aβ 或脂多糖处理的原代神经元中，PIAS1 表达均显著上调，且其水平与磷酸化 Tau 含量呈正相关。进一步实验证明，ERK 通路是介导 PIAS1 上调的上游机制，抑制 ERK 可逆转病理小鼠脑内 PIAS1 的升高。
因此，PIAS1是促进tau聚集最强的SUMO E3连接酶，在AD和衰老中普遍上调，且其基因变异与AD风险相关。
体内功能验证：PIAS1 调控 tau 病理与认知功能
接下来，团队在小鼠海马神经元中分别实现 PIAS1 的过表达与敲低，结合Morris 水迷宫实验评估空间学习记忆能力。
结果显示，神经元过表达 PIAS1 会显著加重 Tau 蛋白的过度磷酸化与寡聚化，降低突触相关蛋白水平，减少海马神经元树突棘密度，最终导致小鼠空间学习记忆能力下降；反之，敲低 PIAS1 可有效逆转上述病理改变，缓解突触损伤并改善认知功能。两组实验均排除了小鼠运动能力差异对行为学结果的干扰。
因此，PIAS1是tau病理和认知衰退的直接驱动因子。
分子机制：PIAS1 通过 SUMO 化激活 GSK3β 间接调控 Tau
GSK3β：糖原合成酶激酶3β，是磷酸化tau最主要的激酶之一。其活性受Ser9位点抑制性磷酸化的负调控，Ser9磷酸化越高，GSK3β活性越低。
研究通过激酶筛选、免疫共沉淀等方法解析分子机制，发现 PIAS1 并不直接结合或修饰 Tau 蛋白，而是靶向调控Tau 的关键激酶 GSK3β。
具体而言，PIAS1 可直接结合 GSK3β，介导其激酶结构域的 K183 与 K271 位点发生 SUMO 化修饰；该修饰会减少 GSK3β Ser9 位点的抑制性磷酸化，从而增强 GSK3β 的激酶活性，最终促进 Tau 蛋白过度磷酸化。体外激酶实验证实，SUMO 化修饰后的 GSK3β 对 Tau 的磷酸化能力显著提升；AD 患者人脑样本中也检测到 GSK3β SUMO 化水平升高、Ser9 磷酸化降低，与细胞和动物实验结果一致。
因此，PIAS1不直接修饰tau，而是通过SUMO化激活GSK3β。
转化应用：靶向互作的阻断肽可缓解 tau 病理
基于 AlphaFold 蛋白结构预测与分子对接结果，研究团队设计了3 种携带穿膜序列的阻断肽，通过竞争性结合干扰 PIAS1 与 GSK3β 的相互作用。
经筛选，3 号肽的阻断活性最强，在细胞水平可有效抑制 GSK3β 激活，降低 Tau 磷酸化水平，并修复 Tau 诱导的神经元树突复杂度下降。 后续研究采用鼻腔给药方式在 PS19 小鼠中验证体内疗效，通过活体荧光成像证实，Cy5 标记的阻断肽可有效透过血脑屏障抵达脑实质，且主要富集于脑部，外周脏器分布极少。给药 2 周后，PS19 小鼠的空间认知功能显著改善，脑内 Tau 磷酸化与聚集减轻，海马神经元树突棘密度恢复；同时该肽对野生型小鼠无明显影响，提示其病理特异性与良好安全性。
因此，鼻腔给药的阻断肽可有效穿透血脑屏障，干扰PIAS1-GSK3β互作，改善tau病理与认知。
全文总结
本研究从 SUMO 化修饰调控切入，通过高通量筛选鉴定出 tau 病理的关键驱动因子PIAS1，阐明了“PIAS1 上调 —GSK3β SUMO 化激活 —Tau 过度磷酸化与聚集 — 突触损伤与认知衰退”的调控轴，并基于蛋白互作结构开发出特异性阻断肽，为阿尔茨海默病的病理机制解析与靶向治疗研发提供了全新的理论支撑与候选方案。
小编寄语：
相较于直接全量抑制 GSK3β 整体激酶活性的传统思路，本多肽仅干扰 PIAS1 与 GSK3β 的病理性结合，不干预 GSK3β 参与机体正常生理调控的基础功能，特异性与安全窗口显著提升。
研究既阐明了衰老、Aβ 沉积、炎症等多种 AD 高危因素推动认知衰退的共同分子通路，也提供了可落地、具备转化潜力的多肽候选药物，为后续阿尔茨海默病靶向新药开发、早期干预策略研发开辟了全新方向。
https://doi.org/10.1038/s41380-026-03740-y
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