随着生活水平的提高，尤其是高脂肪饮食的大量摄入等，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD，现亦称作代谢相关脂肪性肝病MASLD或MAFLD)，已成为全球主要慢性肝病，我国成人患病率也接近30%【1，2】。NAFLD特征性表现和始动环节是肝脏甘油三酯沉积，进而引起肝脏炎症和损伤即脂肪性肝炎(NASH)，最终导致肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。流行病学研究表明，NAFLD/NASH是过去十年全球肝癌增长最快的病因【3】。然而截止目前，仅有一款药物即甲状腺素受体TRb激动剂Resmetirom获批上市【4】，但患者应答率仅25-30%，且定价昂贵，每年花费约4-5万美元。因此，仍然需要深入揭示NAFLD/NASH发病机制，寻找新的干预靶点和干预措施。
近日，上海交通大学医学院附属第六人民医院的陆炎研究员、胡承研究员和上海交通大学医学院基础医学院李垚副研究员、复旦大学赵冰研究员，在Cell Metabolism杂志发表论文‘Amelioration of nonalcoholic fatty liver disease by inhibiting the deubiquitylating enzyme RPN11’，鉴定出肝脏脂质从头合成途径激活的崭新机制，进而阐明其在NAFLD发生发展中的作用。
肝脏脂质从头合成途径(De Novo Lipogenesis)是将糖脂营养素的代谢产物-乙酰辅酶A，经过多步酶促反应合成为脂肪酸和甘油三酯。其中，脂肪酸合成酶(Fatty acid synthase, FASN)等限速酶起着至关重要的作用。本研究通过多种NAFLD/NASH动物模型，包括高脂饮食喂养小鼠、高脂高胆固醇高果糖饮食喂养小鼠、胆碱缺乏高脂饮食喂养小鼠等，发现去泛素化酶RPN11通过去除RNA甲基化酶METTL3的泛素化修饰，提高METTL3蛋白稳定性和蛋白含量，进而通过增加酰基转移酶ACSS3表达和组蛋白丙酰化修饰，上调FASN等脂质合成关键酶的表达，促进脂质从头合成途径，最终引起肝脏甘油三酯沉积。总体而言，本研究揭示了肝脏脂质从头合成途径的崭新调控通路，从而进一步阐明了NAFLD/NASH发生发展的分子机制。
此外，针对肝脏脂质从头合成途径的激活，陆炎团队积极鉴定潜在干预措施。在前期工作中，鉴定出肝细胞特异性分泌蛋白ORM2通过抑制脂质从头合成降低甘油三酯含量，从而有效改善肝脏脂质沉积，成为NAFLD/NASH新的干预靶点和干预手段(Nature Metabolism, 2022)。
示意图1
综上，这一系列研究结果进一步揭示了NAFLD/NASH病理生理学机制，也为疾病的治疗提供了全新干预手段(示意图1)。
上海交通大学医学院附属第六人民医院陆炎为本论文的通讯作者，胡承、李垚和赵冰为共同通讯作者，第六人民医院周冰为第一作者。上述研究也得到了安徽医科大学王华教授、中国科学院上海药物研究所谢岑研究员、江苏海洋大学刘彬研究员、复旦大学阮承超研究员、中山大学石国军研究员、华东师范大学魏伟研究员等老师的大力支持和帮助(排名不分先后)。
https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00285-7
参考文献
1. Feng G, Valenti L, Wong VW, et al. Recompensation in cirrhosis: unravelling the evolving natural history of nonalcoholic fatty liver disease.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024; 21(1):46-56.
2. Lu R, Liu Y, Hong T. Epidemiological characteristics and management of nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis in China: a narrative review.Diabetes Obes Metab. 2023;25:13-26.
3. Huang DQ, Singal AG, Kono Y, et al. Changing global epidemiology of liver cancer from 2010 to 2019: NASH is the fastest growing cause of liver cancer.Cell Metab.2022; 34(7):969-977.
4. Keam SJ. Resmetirom: First approval.Drugs. 2024; 84(6):729-735.
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