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关注肺癌年轻化，关注肺癌精准诊疗。
“四十不惑，正是肩负重任时，上有白发高堂，下有垂髫稚子。”在中国传统文化中，四十岁不仅是一个人职业生涯的巅峰期，也常常是一个家庭的顶梁柱角色。然而，在当今的社会环境中，我们越来越频繁地听到一些年轻人罹患癌症的消息，引人深思。本期“医”面之缘的访谈介绍了一位44岁晚期肺癌患者吴先生的抗癌历程，在东莞市人民医院贾筠教授和刘克军教授的专业治疗下，患者吴先生现已回归到正常生活和工作中。希望本期“医”面之缘的医患故事，能够引起社会大众对于肺癌年轻化趋势的重视，同时提高大家对肺癌早筛、早诊的意识，从而有效改善肺癌的预后。我们也希望更多肺癌患者能够从精准且规范的治疗中获益，早日回归正常的生活和工作中。
四十不惑之年，遭遇生命重大挑战
患者吴先生上有老，下有小，是家里的顶梁柱，在四十不惑之年遭遇了生命中的重大挑战——非小细胞肺癌（NSCLC）晚期。面对这一诊断，他经历了怀疑、迷茫、困惑和震惊。“我从未相信我会确诊得这个病。”吴先生说，这一心理斗争是许多患者共同的经历。肺癌作为全球发病率和死亡率居于首位的恶性肿瘤，近年来呈现年轻化趋势，像吴先生这样年龄被诊断为肺癌晚期的病例屡见不鲜。
贾筠教授介绍道：“肺癌发病率呈现逐年上升的趋势，好发于50岁以上的中老年人。根据近年来国内外多项调查研究显示，肺癌的中位诊断年龄为71岁[1-3]，在小于40岁的青年人群中，肺癌发病率约为0.6%-4.6%[4-7]。但是近年来，随着癌症发病年龄的年轻化，40岁以下青年肺癌的发病率有上升的趋势，肺癌的发病年龄趋于年轻化[8]。”不仅肺癌悄悄盯上了年轻人，近年来女性肺癌的发病率也正在悄然上升。贾筠教授表示：“男性肺癌占比逐年下降，而女性肺癌占比逐年增加。吸烟是导致肺癌最主要的危险因素，但女性吸烟率一直处于较低水平，人群发病率逐年升高的原因可能与二手烟暴露、职业暴露、环境因素、大气污染、室内空气污染、人口老龄化、遗传因素等有关。”
吴先生被诊断为左肺上叶腺癌，伴纵隔淋巴结、胸膜转移，分期为cT3N2M1a，ⅣA期。PD-L1 TPS评分为60%+，首次的基因检测未发现可靶向治疗的基因突变。贾筠教授根据其临床情况，推荐其选用单药免疫治疗方案，但用药4个周期后，吴先生的疾病控制情况不容乐观。复查胸部CT提示心包积液、胸腔积液，于是吴先生停止了免疫治疗。由于经过了一次治疗失败的打击，吴先生感到十分沮丧。贾筠教授团队与吴先生进行了充分沟通，刘克军教授表示：“在一线治疗失败后，为患者选择了标准化疗联合贝伐珠单抗的治疗方案，4周期后达到了不错的疗效。而后继续行培美曲塞联合贝伐珠单抗的维持治疗，整体疗效评估达到了疾病部分缓解（PR），治疗过程中也没有出现明显的毒副反应，血常规和肝、肾功能基本正常。但在治疗2年后，2022年11月，患者出现了疾病进展。”
从绝望到希望：发现ALK融合突变，靶向药物带来新生
刘克军教授表示：“患者复查CT结果提示肝脏有新发病灶，考虑转移；另外，颈椎、胸椎以及腰椎均出现转移。于是经过讨论，我们决定为患者再次进行基因检测，结果发现患者存在ALK融合突变。”这一发现也为患者的治疗带来了转机，贾筠教授解释道：“ALK是NSCLC患者的第二大常见驱动基因突变，约占NSCLC患者的3%-7%[9]，被称为‘钻石突变’。其一是因为发生稀有，ALK突变在肺癌患者中并不常见，像钻石一样稀少；其二治疗高效，对于携带ALK融合基因突变的患者，ALK抑制剂可以提供显著的治疗效果，就像钻石一样珍贵和高效；其三预后较好，与其他类型的肺癌相比，携带ALK突变的患者在接受靶向治疗后通常有更好的生存率和生活质量。”
刘克军教授表示：“患者检测出ALK融合突变是比较幸运的。目前ALK抑制剂有第一、二、三代药物，相较于第一代ALK抑制剂，第二、三代抑制剂疗效更优。当时考虑到患者的年龄因素和患者本身对于治疗疗效抱有较高的期待值，特别是考虑到患者没有脑转移的情况。基于CROWN研究脑转移数据，洛拉替尼预防脑转移的疗效显著。因此经过综合考虑，最终为患者选择了第三代ALK抑制剂洛拉替尼。”
吴先生回想起自己这一段基因检测和用药的经历，他表示这是贾筠教授给了他“重生”机会。因为患者第一次基因检测结果是阴性，没有找到可以进行靶向治疗的靶点。在化疗后疾病再次进展时，贾筠教授建议患者再行一次基因检测，但是患者一开始是拒绝的。在贾筠教授的强烈建议下，患者最终同意进行基因检测。在NSCLC患者中，首次基因检测结果为野生型，但在后续治疗过程中检测出基因突变的情况是有可能发生的，这种现象通常与肿瘤异质性和治疗诱导的基因变异有关[10]。也正是这次基因检测发现了患者存在ALK融合突变，才得以用上靶向药。
未来可期，洛拉替尼照亮患者新生之路
患者吴先生分享了自己用药后的切实感受：“在使用洛拉替尼第四天后就有明显的感觉，包括疼痛（骨转移导致）、疲乏等各个方面的症状都有明显的改善。患病初始，我经营的一些小生意及正常生活被彻底打乱。化疗期间每三个星期就需要去一次医院，在化疗后的头两三天也会有一些不适。到现在每天只是吃一颗小药丸，我就能够回归我正常的工作和生活。”目前，吴先生持续服用靶向药，肿瘤控制良好，也回归了正常的工作和生活，这一转变凸显了精准靶向治疗为晚期肺癌患者带来了巨大获益。
访谈录制时，CROWN研究随访5年的数据尚未公布，既往的研究数据已经显示出洛拉替尼的卓越疗效。随后在今年6月初的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，公布了CROWN研究最新5年的随访数据[11]，洛拉替尼一线治疗ALK+晚期NSCLC患者的5年无进展生存（PFS）率高达60%，中位PFS仍未达到。这意味着60%一线接受洛拉替尼治疗的ALK+晚期NSCLC患者中位PFS超过5年，这一结果不仅在单药靶向治疗晚期NSCLC中具有里程碑式意义，也标志着整个实体瘤治疗领域进入了一个全新的高度。ASCO大会期间由广东省人民医院吴一龙教授主持了一场CROWN研究数据解读会，会上美国加州大学尔湾分校Sai-Hong lgnatius Ou 教授表示，按照目前PFS率每年大约2%的改变速率，CROWN研究的最终mPFS有可能会达到10年之久。
另外，此次公布的脑转移疗效数据中，洛拉替尼也充分展示了在预防和阻遏脑转移方面的显著疗效。无论基线是否存在脑转移，洛拉替尼均能延长颅内无进展时间。在基线有脑转移患者中，洛拉替尼组83%的患者5年内未发生颅内进展，降低了97%的颅内进展风险；基线无脑转移患者中，洛拉替尼组96%的患者5年内未发生脑转移，降低了95%的脑转移风险。这一数据的公布，必将为患者带来更多生存获益和治疗信心。
谈到精准治疗下的患者获益，贾筠教授表示：“伴随着精准检测技术的发展，NSCLC领域也有越来越多的少见靶点被发现并成药，药物的研发和更新换代将会为这部分患者带来更好的疗效和更长的生存获益。另一方面就是规范化的诊疗、精准的诊疗、个体化的诊疗等治疗理念逐渐下沉，可以使得不同地区、不同级别的医疗中心对于少见靶点的诊疗的认识可以逐渐深刻，也可以逐渐规范化。同时少见靶点药物可及性不断提升，医保也在逐步覆盖这些靶向药物，使得越来越多的患者也能够接受精准治疗，从中获益。不积小流，无以成江海，相信随着肺癌少见靶点的精准治疗的不断推进，多个肺癌靶向治疗药物进入医保目录，在早期诊断、精准基因检测、规范化诊疗实施与科学的治疗选择等多方面的因素加持下，我们期待2030年肿瘤患者达到5年生存率46.6%的目标，以及实现肺癌慢病化的目标会越来越接近。”
展望未来，吴先生也分享了他治疗旅程中一些心得和期待：“我走过了抗癌路的第一个四年，后面还有两个、三个四年，甚至更长。好的心态、积极运动、良好营养，以及配合医生积极治疗，就能更好回归生活和工作。”对于像吴先生这样的患者而言，四十多岁正是适龄劳动力，也更是需要回归正常生活和工作的年龄。一方面，回归社会去正常地生活和工作，能够很大程度上减轻肿瘤患者的心理负担，帮助患者更好地康复。另一方面，重返工作能够一定程度上减轻治疗的经济压力，也帮助患者重新实现其在社会中的自我价值。所以正是基于洛拉替尼超长PFS数据和良好的耐受性，帮助了患者吴先生回归到正常的生活和工作之中，重拾起对生活的信心，在他的小小天地中续写生命的精彩！
小结
晚期肺癌并不是生命的终点，患者吴先生通过贾筠教授团队积极、规范和精准的治疗下，将其逆转为新的起点，重回人生正常的轨道。本期“医”面之缘不仅是对吴先生抗癌之路的记录，也是精准医疗时代下对肺癌治疗进步的见证。在ALK+晚期NSCLC的治疗中，ALK-TKI洛拉替尼率先实现了“临床治愈”的可能，引领肺癌“慢病化”进程。尽管未来在实现肺癌患者“慢病化”管理的道路上我们仍有许多障碍需要跨越，但是我们不断前行，披荆斩棘。期待随着更多靶向药物的研发和医保的覆盖，更多患者能够受益于精准医疗，实现肺癌的“慢病化”管理。
专家简介
贾 筠
南方医科大学第十附属医院（东莞市人民医院）肿瘤内科主任医师
东莞市肿瘤临床医学研究所副所长
南方医科大学兼职教授、博士后联合培养专家
岭南名医、南粤好医生、东莞市公立医院领军人才、一类名医
中国研究型医院学会肿瘤学专业委员会常务委员
广东省抗癌协会常务理事
广州市抗癌协会常务理事
广东省医学会肿瘤内科专业委员会副主任委员
广东省健康管理协会肿瘤防治专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会副主任委员
广东省医师协会肿瘤内科分会副主任委员
广东省临床医学学会肿瘤学专业委员会副主任委员
广东省医学教育协会肿瘤防治专业委员会副主任委员
广东省药学会肿瘤精准诊疗专家委员会副主任委员
广东省医学会肿瘤学专业委员会常务委员
东莞市抗癌协会理事 长
东莞市医学会肿瘤学专业委员会主任委员
专家简介
刘克军
东莞市人民医院肿瘤科秘书 副主任医师 硕士研究生导师
中国民族卫生协会卫生健康技术推广专家委员会委员
广东省医学会肿瘤内科学分会青年委员会副主任委员
广东省临床医学学会肺癌精准治疗及临床研究专委会常委
广东省精准医学应用学会肿瘤综合治疗分会常委
广东省医师协会肿瘤内科医师分会委员
广东省药学会胸外科专家委员会委员
广东省精准医学应用学会胃肠肿瘤分会中西结合专委会委员
广东省基层医药学会中西医结合肿瘤专业委员会委员
广州抗癌协会肿瘤支持与康复治疗专业委员会委员
广州抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会委员
广州抗癌协会肿瘤遗传学专业委员会委员
广东省中西医结合学会肿瘤免疫专委会青年委员
东莞市康复医学会肿瘤运动康复分会常务理事
东莞市医学会肿瘤学分会青年委员兼秘书
东莞市抗癌协会副秘书长
东莞市康复医学会理事
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Lorlatinib vs crizotinib in treatment-naive patients with advanced ALK+ non.small cell lung cancer: 5-year progression-free survival and safety from theCROWN study.2024 ASCO.Abs# LBA8503.
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