前言

胆道恶性肿瘤（BTC）主要包括胆囊癌和肝内外胆管癌，绝大多数为腺癌，侵袭性较强且预后较差。BTC发病隐匿，即便进行了手术切除的患者术后仍面临着较高的复发风险，术后辅助化疗带来的生存获益也有限。系统抗肿瘤治疗是不可手术切除或转移性BTC的主要治疗手段。近年来，免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂等）和分子靶向药物在晚期BTC治疗中取得较大进展，极大丰富了临床治疗选择，也进一步改善了患者预后。

为加强胆管癌诊疗的学术交流、传播肿瘤最新治疗理念，本期邀请常州市第一人民医院燕海姣教授分享一例晚期胆管癌患者的诊疗经过，吴骏教授进行点评，以期为胆管癌临床治疗方案的选择与患者管理提供思路和参考。

病例提供专家

燕海姣教授

  • 常州市第一人民医院肿瘤科副主任医师

  • 硕士生导师、医学博士、博士后

  • 中国抗癌学会大肠癌专业委员会青年委员

  • 江苏省康复医学会第一届肿瘤康复专业委员会青年委员

  • 世界中医药学会联合会整合肿瘤专业委员会委员

  • 江苏省老年医学学会肿瘤学分会委员

病例点评专家

吴骏教授

  • 常州市第一人民医院

  • 主任医师、博士研究生导师、肿瘤科主任

  • 常州市肿瘤科医疗质量控制中心主任

  • 中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会常委

  • 中国医师协会中西医结合医师分会肿瘤病学专业委员会委员

  • 中国抗癌协会整合肿瘤肾脏病学专业委员会委员

  • 江苏省老年学会中西医结合诊疗专业委员会副主任委员

  • 江苏省抗癌协会整合肿瘤学专业委员会副主任委员

  • 江苏省医学会肿瘤学分会委员

  • 江苏省康复医学会肿瘤康复专业委员会委员

  • 江苏省抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会常委

  • 江苏省抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会常委

  • 江苏省抗癌协会肿瘤营养专业委员会委员

  • 常州市医学会肿瘤学专业委员会副主任委员

  • 常州市医师协会肿瘤医师分会副主任委员

病例分享

基本情况

  • 患者女性，58岁。

  • 主诉：2021年4月底前无明显诱因下发现皮肤及小便颜色发黄，乏力纳差，无皮肤瘙痒等其他特殊不适。

实验室检查

  • 血常规：Hb 78 g/l

  • 肝功能：ALT 149.7 U/L，AST 133.6 U/L，GGT 620 U/L，TBil 85.2 umol/l，DBil 64.6 umol/l，IBIL 20.6 umol/l

  • 肿瘤标志物：CA199 56.25U/ml，CEA、AFP未见明显异常

辅助检查

  • 外院B超示：右侧颈部淋巴结肿大，胆囊炎，胆囊结石。胆总管占位伴扩张可能，肝内胆管扩张，建议进一步检查（ERCP）。

  • 上腹部MRI+MRCP（2021-05-20）：肝门部胆管（左、右肝管，肝总管，胆总管上段）、肝右叶胆管内及肝S7段占位，考虑胆管MT伴肝内胆管扩张。胆囊多发结石，胆囊炎、大胆囊；胆总管胰腺段小结石。肝囊肿。MRCP肝内部胆管内充盈缺损。

图1 2021-05-20影像学检查

  • CT（2021-05-24）：肝门部及右叶胆管内占位，考虑MT，伴肝内胆管扩张、门静脉右支栓子形成，请结合临床。左肺下叶散在纤维灶。

图2 2021-05-24影像学检查

治疗经过

一线治疗

  • 行肝穿刺活检同时行经皮肝穿刺胆管引流术（PTCD），左右胆管各留置一根6F引流管。2021-06-10肝穿刺病理：（肝穿组织）腺癌，结合免疫组化及临床，考虑胆管来源；免疫组化：P53(+)，Ki67(-)，CK19(+)，CK7(+)，Hep-1(-)，HBsAg(-)，ck20(-)，CDX2(-)。

  • 目前诊断：胆管腺癌伴右肝转移（cT2bNxMx）

  • 2021-06-17、07-08、07-29、08-19、09-08、09-30、11-11、2022-02-26、03-20、04-10、05-01、05-21、06-14、07-05予卡瑞利珠单抗200mg免疫治疗，并口服仑伐替尼8mg qd靶向治疗。

一线治疗后复查

  • 2022-07-28复查CT：胆管癌病史，较前片对比，肝右后叶病灶缩小，右肝管及肝门部胆管癌栓显示不清，胆总管上段壁增厚伴强化；脾大伴多发小结节，较前片似增多，转移不除外；肝门部、胰头旁及腹膜后多发增大淋巴结。肝内多发小囊肿。胆囊炎，胆囊内密度欠均。肝硬化，脾大。食管下段及胃底静脉曲张。腹腔少量积液。

  • MRCP：胆管癌病史，右肝占位，胆囊管近段狭窄。肝硬化，脾大。腹腔积液。胆囊炎，胆囊多发结石。胆总管下段结石。左肝小囊肿。

二线治疗

  • 予以积极保肝降酶退黄、补充蛋白、利尿、补充水电解质、止泻、补血等对症治疗。2021-08-01行腹腔穿刺引流置管术，共放腹水1000ml以上。

  • 2022-08-22、09-15予全身化疗，具体方案为：奥沙利铂150 mg d1＋卡培他滨1000 mg bid d1-14

  • 患者反复发热，查血示炎症指标高，WBC 13.81*109/L，超敏CRP 86.02mg/L，结合病史，考虑合并胆道感染，予邦达+安若泰抗感染治疗后热退。2022-10-20患者因腹胀不适，腹部B超示腹腔内大量积液。2022-10-20予腹腔穿刺引流腹水，2022-10-24予达攸同300 mg腹腔灌注。

  • 患者体质较差，2022-10-25予口服全身化疗，具体方案为：卡培他滨1000 mg bid d1-14。

  • 2022-11-15、12-12，2023-01-12、02-20、03-22予全身化疗，具体方案为：奥沙利铂150 mg d1＋卡培他滨1000 mg bid d1-14。后患者中医中药治疗。

二线治疗后复查

  • CT颈部平扫+增强、CT胸部平扫+增强、CT全腹部平扫+增强（2023-02-17）：PTCD术后。胆管癌病史，肝门部胆管及肝右叶病灶，较前2022-12-9大致相仿。疗效评价：疾病稳定（SD）。

图3 2023-02-17影像学复查

  • CT胸部平扫+增强 CT全腹部平扫+增强（2023-06-19）：胆管癌病史，肝门部胆管及肝右叶病灶，较前2023-02-17增大。腹腔及后腹膜多发、双侧腹股沟稍大淋巴结，较前相仿。肝内胆管稍扩张。肝囊肿。大胆囊。脾大，左肾小囊肿。子宫多发肌瘤可能。两肺纤维灶。两锁骨上、纵隔多发稍大淋巴结。疗效评价：疾病进展（PD）。

三线治疗

  • 患者肝脏病灶较前增大，与家属商议后行靶免联合肝脏介入治疗。

  • 2023-06-20予阿得贝利单抗1200 mg免疫治疗，联合安罗替尼12 mg po d1-14 q3w靶向治疗。

  • 2023-06-25、2023-07-24行肝动脉化疗栓塞术（TACE），术中灌注奥沙利铂150 mg，并灌注超液化碘油10 ml+THP 20 mg的混合液共4.0 ml。

  • 2023-08-04、08-25、09-18、10-11、11-01、11-21、2024-01-12、02-02、02-21、03-13、04-02、04-24、05-15、06-06、06-27予阿得贝利单抗1200 mg免疫治疗联合安罗替尼靶向治疗。

三线治疗后复查

  • CT头颅平扫+增强、CT颈部平扫+增强、CT胸部平扫+增强、CT全腹部平扫+增强（2024-01-11）：甲状腺两叶小结节，右叶钙化灶，请结合超声检查。胆管癌病史，肝门部胆管及肝右叶病灶，较前2023-09-14稍缩小。肝内胆管结石可能。腹腔及后腹膜多发、双侧腹股沟稍大淋巴结，较前相仿。肝内胆管稍扩张。肝囊肿。大胆囊。脾肿大，脾包膜下片状无强化低密度影，脾梗死？请结合临床。左肾小囊肿。子宫多发肌瘤可能。两肺纤维灶。两锁骨上、纵隔多发稍大淋巴结。疗效评价：部分缓解（PR）。

图4 2024-01-11影像学检查

  • 上腹部CT（2024-04-18）：肝内胆管癌治疗后，肝内胆管稍扩张，胆囊增大。

  • 肝功能：ALT 39.5 U/L，AST 39.4 U/L，GGT 106 U/L，TBil 20 umol/l，DBil 8.3 umol/l，IBIL 11.7 umol/l

病例总结

  • 该病例患者经穿刺活检并行PTCD术后确诊为胆管腺癌伴右肝转移（cT2bNxMx），予以卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼治疗14周期，复查发现疾病PD，且伴有腹腔积液，遂行腹腔穿刺引流置管术，共放腹水1000ml以上，同时行对症支持治疗。2022-08-22起采用化疗治疗8周期，期间出现胆道感染，治疗后好转，引流腹水，并予达攸同腹腔灌注。之后患者采用中药治疗，直至2023-06-19复查发现疾病PD，经讨论2023-06-20起予以阿得贝利单抗联合安罗替尼治疗，同时联合TACE治疗2次，疗效评价达PR。目前患者仍继续阿得贝利单抗联合安罗替尼治疗中，定期复查。

病例点评

近年来，胆道系统恶性肿瘤的发病率呈现上升趋势。根治性手术是BTC的首选治疗方法，但临床上仅20%左右的患者在初诊时具有根治性手术的机会1。对于无法手术或转移性BTC，全身系统治疗是大部分患者的选择，但既往常用的化疗方案为患者带来的生存获益不足1年2。随着精准治疗理念的发展和各种治疗手段的进步，胆管癌的治疗取得了突破性进展，III期KEYNOTE-966、TOPAZ-1等研究证实了免疫联合化疗方案治疗晚期BTC的疗效显著优于单纯化疗，基于此，多种免疫联合化疗方案已成为局部晚期或转移性BTC的一线标准治疗方案3。

随着免疫治疗在肿瘤领域的兴起，许多基础研究发现免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物具有协同增效作用，一项单中心、单臂、II期研究4探索了PD-1抑制剂联合仑伐替尼+GEMOX（吉西他滨+奥沙利铂）一线治疗晚期肝内胆管癌的疗效，结果显示，客观缓解率（ORR）可达到80%。结合本病例患者的情况，确诊胆管癌后予以PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼治疗，但最后PD，于是改换为奥沙利铂+卡培他滨化疗，同时针对腹腔积液和感染等给予对症支持治疗，近一年后再次PD。考虑仍然使用免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物治疗，免疫药物改用疗效相当、安全性相对更优的新型PD-L1抑制剂阿得贝利单抗，抗血管生成靶向药物改用了多靶点药物安罗替尼。可喜的是，PD-1抑制剂治疗失败后，再次使用阿得贝利单抗患者仍可获益，疾病得到明显控制，实现了PR，肝功能也得到明显改善，且未发生严重不良反应，生活质量得以保障。在这例晚期胆管癌患者目前的各种治疗方式中，阿得贝利单抗联合抗血管生成靶向药物带来了最优的生存获益，显示出该方案潜在的抗肿瘤活性和可控的安全性，有望为更多晚期胆管癌患者带来希望。

参考文献：

1. 汤朝晖,等.中华外科杂志.2023,61(4):277-282.

2. Valle J, et al. N Engl J Med 2010, 362(14):1273-1281.

3. CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南2023.

4. Shi GM, et al. Signal Transduct Target Ther. 2023 Mar 17;8(1):106.

编辑：Capps

审校：Capps

排版：Uni

执行：Squid

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