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纳入510例MS患者，奥法妥木单抗亚洲真实世界研究出炉！

多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，主要累及青壮年，病情易反复发作或进展[1]。疾病修正治疗（disease-modifying therapy，DMT）是MS缓解期控制疾病活动，改善长期预后的标准治疗[2]。近年来，随着人们对MS疾病机制的了解不断加深，MS疾病治疗领域内不同作用靶点和机制的DMT药物不断涌现，极大地改变了MS的预后和病程。

奥法妥木单抗是首个全人源抗CD20单克隆抗体，2021年12月于国内上市，用于治疗成人复发型多发性硬化（relapsing MS，RMS）。由于兼具高效与安全性，奥法妥木单抗在临床中得到越来越广泛的应用，新药上市后常需进一步积累真实世界研究数据以确证其疗效与安全性，但MS作为一种罕见病，在真实世界中积累大样本量研究仍然极具挑战性。

近期，一项来自日本关西多发性硬化中心Takahiko Saida教授的奥法妥木单抗真实世界研究引发广泛关注，该研究共纳入510例MS患者，探索了奥法妥木单抗的长期疗效及安全性，为奥法妥木单抗的临床应用和MS患者的治疗提供了循证医学证据，该研究已发表在日本神经学会及日本神经免疫学会。在近期于国内召开的多场会议上，Takahiko Saida教授分享了该项研究的开展过程及研究结果，中日两国专家共同对该研究结果进行了深度探讨与解读。

Takahiko Saida教授线上分享

01

实属不易，罕见病研究纳入510例患者，年龄覆盖15~85岁

该真实世界研究纳入了510例MS患者，患者首次接受奥法妥木单抗治疗时年龄范围为15~85岁，以46~50岁这一年龄段最为多见。日本的MS诊疗历史悠久且过去几十年内日本有多种DMT药物上市，因此约有96%的患者此前接受过DMT治疗，但这些患者此前所使用的药物（那他珠单抗、西尼莫德、芬戈莫德、富马酸二甲酯等）均存在引发进行性多灶性白质脑病（PML）的风险，为了寻求一种更为安全有效的治疗方案，510例MS患者均转换至奥法妥木单抗治疗。

图 开始接受奥法妥木单抗治疗时患者年龄分布

在本研究纳入的510例MS患者中，有67.1%的患者扩展残疾功能量表（Expanded Disability Status Scale，EDSS）评分为1.0，表明大多数患者主观残疾程度较轻或没有主观残疾。对于继发进展型MS（secondary progressive MS，SPMS）和原发进展型MS（primary progressive MS，PPMS）患者，其EDSS中位值达到了6.0，意味着这部分患者已发展到无法步行100米以上的状态，或者出现需要使用拐杖的行动障碍，残疾状态已经相当严重；在MRI病灶方面，50%以上患者活动性病灶达到或超过平均水平；在认知功能方面，复发缓解型MS（relapsing remitting MS，RRMS）患者的Cog评分为57.6，而晚期型（SPMS和PPMS）患者评分分别为42.7和41.5，二者之间存在较大差异，提示晚期型MS患者认知功能衰退更严重。

表 患者基线特征

考虑到临床试验中设置洗脱期时有增加患者复发概率的风险，故本次试验没有设置洗脱期。为了全面评估患者的病情和治疗效果，每3个月会对患者进行一次神经系统检查、残疾进展评估、脑部MRI评估、安全性/感染指标评估、血液检查评估等，为保证结果的可比性，评估方法保持一致，必要时还会进行脊髓、视神经和造影剂增强MRI检查。对于经过2年以上治疗且能够明确几乎没有活动性病灶的患者，观察频率可视情况调整为每4个月进行一次，当患者出现复发时再进行其他观察。本次试验中患者接受奥法妥木单抗治疗的中位时长为875天，时间跨度约2年半，最长观察期达到了6年零2个月。

02

奥法妥木单抗无惧真实世界考验，九成以上RRMS患者实现NEDA-3

随访结果显示，在治疗前2年内共有22例（占总人数的4.3%）患者出现了MRI活动性病灶和/或临床复发迹象，其中16例发生在奥法妥木单抗治疗的前6个月。值得一提的是，虽然经历了临床复发，但患者在持续使用奥法妥木单抗治疗2年后，所有患者均未出现复发。此真实世界经验提示我们，在奥法妥木单抗治疗初期（0-6个月）可能药物浓度未达到峰值，药效未发挥完全；即便出现轻微的临床复发也应继续治疗，2年后可观察到稳定效果，不再出现临床复发。

独立于复发活动的进展（progression independent of relapse activity，PIRA）是指独立于临床复发的残疾功能障碍的增加，意味着虽然没有复发，但仍可以看到缓慢的残疾进展，如果RRMS患者残疾发展持续1年以上，就会被定义为SPMS。本研究中观察到有5名RRMS患者出现了PIRA，这种状态持续了3~6个月，但没有患者持续超过1年，换言之，经过奥法妥木单抗维持治疗可避免患者向SPMS转变。此外，在所有参与研究的RRMS患者中，有高达92%的患者实现了无疾病活动证据3（no evidence of disease activity，NEDA-3），足以证明奥法妥木单抗在控制MS疾病活动方面的高效性。

Saida教授还谈到，目前MS中虽然有NEDA-4、NEDA-5甚至NEDA-6这些更高目标出现，但NEDA-4需要评估患者脑萎缩程度及其变化，即使每年评估一次，患者脑萎缩变化程度仍然可能很小，不足以分析其临床意义，因此评估NEDA-4对于临床而言可行性并不高。

本研究中的MS患者出现MRI活动性病灶和/或临床复发主要集中在治疗最初的6个月内，随着治疗的持续，尽管偶尔还能观察到一些MRI活动性病灶，但患者使用奥法妥木单抗超过2年后，未再出现任何复发或MRI活动性病灶的案例，这些患者目前仍在接受持续观察。因此可以认为，奥法妥木单抗维持治疗的疗效会在保持稳定的基础上有所提高，这可能与使用大剂量高效疗法作为用药前的前序治疗有关。此前有研究表明，奥法妥木单抗治疗4年，可以实现93%的NEDA-3达标率[3]。此外另一项真实世界超10年队列研究证实，早期（发病2年内）起始高效DMT显著降低残疾累积风险66%[4]，可见早期高效策略可以实现最大化疾病活动控制，长期持续治疗对于全面控制患者疾病活动也至关重要。

表 MRI活动性病灶和/或临床复发的时间变化

DMT药物常可导致乙型肝炎风险增加，在对15名乙型肝炎抗体阳性的患者进行奥法妥木单抗治疗的过程中，观察到3名患者仍在继续接受治疗，且治疗时间已持续2年多。至今没有观察到任何患者出现乙型肝炎暴发。

在其他感染指标方面，不同年龄组患者（≥55岁组和＜55岁组）的IgG水平并没有显著差异，与治疗开始前一年相比，在使用奥法妥木单抗治疗期间新增感染人数较少，部分患者的感染率有所下降，仅有2例年长女性患者发生细菌性肺炎，经住院后抗生素治疗后均已康复。因COVID-19的流行，31.5%的患者检测COVID-19抗原或DNA呈阳性，但并未观察到重症病例。在监测PML真菌感染方面，目前发生次数为0。总体而言接受奥法妥木单抗治疗期间没有发现特别严重的感染问题。在其他安全性事件方面，目前尚无患者发生严重不良事件，虽然有2.5%的患者报告了荨麻疹、发红、头痛或乏力等症状，但这些症状并未导致奥法妥木单抗停用。

03

关注特殊人群，奥法妥木单抗同样能为妊娠期患者带来获益

《2020中国多发性硬化患者综合社会调查报告》显示，我国MS患者的发病高峰年龄为20~40岁，平均年龄为34.09岁，在所有患者中，女性占比高达70.27%，而20~40岁女性患者更是占到了所有女性患者总数的74.4% [5]。可见年轻育龄女性是MS患者中不可忽视的群体。然而，目前仅有少量的证据支持在妊娠期间可以使用DMT药物。由于关于妊娠期DMT对母亲和胎儿安全性的证据有限，导致许多患者不得不在妊娠期间中断DMT治疗。但抗CD20单抗作为目前主流的MS治疗药物，其在妊娠前后使用所带来的获益正逐渐被人们所认识。

此前有研究发现，MS患者在孕前应用抗CD20单抗，能够显著降低妊娠期间复发率，尤其在妊娠期最后3个月，复发率可降至最低；同时，孕前应用抗CD20单抗还可显著降低孕期和哺乳期疾病活动性的作用[6]。产后及哺乳期MS复发风险进一步增高，需要尽快恢复DMT用药。研究显示，奥法妥木单抗在乳汁中含量极低，可在哺乳期安全使用[6]。在对纳入2例哺乳期间接受奥法妥木单抗治疗的MS患者研究发现，其婴儿的B细胞数量并未受到影响[7]，进一步证实了该药物在哺乳期使用的安全性。

根据奥法妥木单抗临床试验和上市后监测项目中收集的妊娠结局数据，截至2022年9月25日，已确定118例妊娠女性暴露于奥法妥木单抗。在104例前瞻性报告的妊娠中，大多数女性在妊娠早期暴露于奥法妥木单抗，共有30例已知结局，其中20例（前瞻性16例，回顾性4例）活产婴儿均未报告先天性畸形或严重感染[6]。

本研究对奥法妥木单抗在妊娠患者中的安全性进行了观察。在纳入的510例MS患者中有10名患者在随访期间妊娠，有8名患者直到妊娠前才停药，另外2名患者因MS活动性病灶负荷较高，分别选择直至妊娠18周、20周后才停药。妊娠结果显示，妊娠前停药的8例患者中有2例、维持治疗至妊娠20周后的1例患者在8周时流产，另外7例患者出生的婴儿均正常，无畸形，并在产后第一周恢复奥法妥木单抗治疗，迄今为止，没有任何1例新生儿因母乳喂养而增加感染或发生其他异常情况的报告。

04

中日专家对话：共论MS治疗时机与选择

在大会的讨论环节，来自不同地区的专家汇聚一堂，针对该项真实世界研究，分别从DMT用药决策评估、药物疗效评估、药物安全性评估等多个方面，分享了各自的见解和实践经验。

从左到右依次为贵州医科大学附属医院楚兰教授、中山大学附属第三医院邱伟教授、 复旦大学附属华山医院陈向军教授、陆军特色医学中心张莉莉教授、陆军军医大学第一附属医院桂莉教授、达州市中心医院刘春平教授及会议现场照片

贵州医科大学附属医院楚兰教授：

在日本关西地区总人口为2300万，能够纳入510例接受奥法妥木单抗治疗的MS病例并进行深入分析，这非常值得我们学习。

中山大学附属第三医院邱伟教授：

MS是一种罕见病，在真实世界收集510例患者并跟踪、随访他们的用药后结局实属不易，此外这些患者的家族史发病率也值得重点关注。

复旦大学附属华山医院陈向军教授：

该研究中纳入分析的MS患者几乎占据目前日本MS患者病例的“半壁江山”，如何从日本真实世界经验中总结出适用于我国MS患者的治疗方案，这值得我们深思。

陆军特色医学中心张莉莉教授：

该研究中奥法妥木单抗对于进展型MS展现出较好治疗效果，其背后的机制值得进一步探究。

陆军军医大学第一附属医院桂莉教授：

奥法妥木单抗使用过程可出现白细胞下降，但其对于治疗方案的影响还有待商榷。

德阳市人民医院田婧教授：

从该研究中，可以更深入地总结并分析对于SPMS患者后期的病情评估和治疗方案。

达州市中心医院刘春平教授：

患者于妊娠期间使用奥法妥木单抗还需在更大样本量的研究中进行观察，MS急性期能否在初期就联用奥法妥木单抗，以及联用后激素如何减量是一个值得关注的问题。

结 语

近年来，随着多种DMT药物的相继问世，MS的治疗迎来了更多元的选择，奥法妥木单抗以其显著的疗效和良好的耐受性，为改善MS患者预后提供了新的希望。本次日本开展的真实世界研究对510例MS患者使用奥法妥木单抗的长期疗效和安全性进行了评估，再次证实了其治疗的可靠疗效和安全性。在治疗的第二年后，几乎所有患者能够维持无MS活动性的状态，提示奥法妥木单抗持续给药可使患者长期获益。尽管在少数RRMS患者中观察到PIRA，但并未出现向SPMS的转变，这表明奥法妥木单抗有望抑制疾病向进展型转变。

因此，在复发缓解型的早期阶段开始启动奥法妥木单抗治疗，对于预防疾病向进展型的转变具有重要意义。这项研究不仅丰富了奥法妥木单抗治疗MS的真实世界证据，也为进一步探索奥法妥木单抗在我国MS患者中的临床效益提供了宝贵的临床经验。

参考文献：

[1]中华医学会神经病学分会神经免疫学组. 多发性硬化诊断与治疗中国指南（2023版）[J]. 中华神经科杂志,2024,57:(01)：10-23.

[2]谭红梅,全超.多发性硬化疾病修正治疗进展[J].重庆医科大学学报,2024,49(05):588-592.

[3]Enrique Alvarez, et al. AAN 2023. P005.

[4]Anna He, et al. Timing of high-efficacy therapy for multiple sclerosis: a retrospective observational cohort study. Lancet Neurol. 2020 Apr;19(4):307-316.

[5]《2020中国多发性硬化患者综合社会调查报告》

[6]Riley Bove,et al. Presented at the American Academy of Neurology 2023 Annual Meeting • April 22-27, 2023. P.

[7]Gklinos P, et al. Monoclonal Antibodies in Pregnancy and Breastfeeding in Patients with Multiple Sclerosis: A Review and an Updated Clinical Guide. Pharmaceuticals (Basel). 2023 May 21;16(5):770.

审批码：KES0030146-71146，有效期：2024-08-23至2025-08-22，资料过期，视同作废。

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