医脉洞见丨王中华教授：HER3-DXd——HR+/HER2-乳腺癌治疗潜在新利器！|her2|乳癌|乳腺癌|治疗|美国临床肿瘤学会

前言

人表皮生长因子受体3（HER3）是一种ERBB受体，与不良预后相关，是乳腺癌治疗的热门靶点之一。SOLTI-1805 TOT-HER3研究是一项评估单次剂量新型HER3抗体药物偶联物（ADC）Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）在多个乳腺癌队列中抗肿瘤活性的机会窗、多中心研究，该研究B部分结果近期在国际著名期刊Nature Communications[1]上发布，医脉通特邀复旦大学附属肿瘤医院王中华教授回顾研究主要内容，并整理如下，以飨读者。

研究背景

HER3-DXd是一种HER3靶向ADC，由抗HER3单克隆抗体Patritumab与拓扑异构酶I抑制剂组成。在U31402-A-J101研究[2]中，HER3-DXd单药治疗HER3高表达的HR+/HER2-乳腺癌客观缓解率（ORR）为30.1%，中位无进展生存期（PFS）为7.4个月；在三阴性乳腺癌（TNBC）中ORR为22.6%，中位PFS为5.5个月；在HER2+乳腺癌中ORR达42.9%，中位PFS为11.0个月。数据表明HER3-DXd在乳腺癌中显示出初步抗肿瘤疗效，且与HER3的表达水平相关度不高。

尽管HER3-DXd在HR+/HER2-乳腺癌治疗中展现了可喜的疗效，但尚不清楚其生物学决定因素。SOLTI-1805 TOT-HER3研究的机会窗口设计，旨在识别与疗效相关的生物标志物，并评估其生物活性，探索HER3-DXd获益人群。

研究方法

SOLTI-1805 TOT-HER3研究是一项前瞻性、多中心、单臂、机会窗口研究，纳入的患者为未经治疗的可手术（≥1cm）且Ki67≥10%的HER2-乳腺癌患者，分为A和B两部分接受治疗。

A部分[3]共纳入78例早期HR+/HER2-乳腺癌患者，接受HER3-DXd（6.4mg/kg）治疗。B部分接受HER3-DXd（5.6mg/kg）治疗，分为早期HR+/HER2-乳腺癌和TNBC两个队列，分别纳入了20和17例患者。主要终点为评估第21天时CelTIL（一种疗效预测替代生物标志物，检测肿瘤细胞的比例和间质TILs比例）评分相对于基线的变化，次要终点包括ORR、HER3 mRNA表达与CelTIL的关联及安全性等。

研究结果：A部分

基线特征

入组患者的平均年龄为52岁（29-78岁）；44例（56%）患者为绝经前患者，大多数患者为组织学II级肿瘤（57%）和浸润性导管癌（75%），15例（18%）患者为组织学III级肿瘤，18例（23%）患者为小叶癌，中位肿瘤大小为21mm（10-100mm）。以HER3 mRNA水平分层，其中超低组15例，低、中、高mRNA组各21例。在HER3 IHC蛋白表达可评估的患者中，45例（80.6%）为HER3高表达（≥75%），有12例（17.9%）为HER3低表达（25%~74%），1例（1.5%）为HER3阴性（＜25%）。

基线样本中基于PAM50的亚型分布如下：luminal A型占51.9%（n=40）；luminal B型为41.6%（n=32）；基底细胞亚型为3.9%（n=3）；HER2富集型2.6%（n=2）。

疗效结果

对77例患者进行疗效评估，观察到CelTIL评分发生了显著变化，中位数较基线增加了3.5（IQR：-3.8至12.7；p=0.003；图1A）。在可评估临床疗效的患者（n=62）中，ORR为45%，有14例完全缓解（CR）和14例部分缓解（PR，均为22.6%，图2）。与无疗效获益的患者相比，存在临床获益患者的CelTIL评分有增加的趋势（平均差异：+11.9 vs +1.9，图1B）。

图1. A部分CelTIL评分变化

图2. PAM50固有亚型、HER3 mRNA队列和CelTIL评分变化，第21天与基线肿瘤大小变化

CelTIL评分的变化和临床疗效与基线时HER3 mRNA和HER3蛋白水平无关。

经过HER3-DXd治疗后，29例患者（37.7%）发生了PAM50亚型的转变：21例luminal B型转换为luminal A型（n=20）和HER2富集型（n=1）；6例luminal A型转变为luminal B型（n=2）和普通型（n=4）；1例HER2富集型转变为luminal A型；1例基底细胞亚型转变为luminal B型。3例患者治疗后活检未发现残留肿瘤。

与luminal型和低/中PAM50复发风险（ROR）相比，基线非luminal型和高ROR在第21天时的CelTIL评分升高更多。

图3. PAM50和ROR变化

对肿瘤样本进行分析，与基线相比，第21天时有23个基因表达上调（包括免疫相关基因，如CD8A、CD4和PDCD1），44个基因下调（包括增殖相关基因，如MELK、MKI67和UBE2T）。

安全性

治疗期间不良事件（TEAE）发生率为96.2%，≥3级TEAE为17.9%；最常见的TEAE包括恶心（67%）、疲劳（41%）、脱发（36%）、腹泻（24%）、腹痛（22%）、呕吐（20%）、中性粒细胞计数减少（19%）等，未出现间质性肺疾病和死亡病例。

表. A部分患者TEAE

研究结果：B部分

基线特征

入组患者的平均年龄为51岁（n=37，30-81岁），20例患者（54%）为绝经前。大多数患者表现为组织学II级（30%）或III级（51%）和浸润性导管癌（89%）。中位肿瘤大小为21mm（10-80mm）。57%患者为HER3超低表达。在24例（65%）可评估IHC蛋白表达的患者中，79%患者表现出总体HER3高表达。基于PAM50的亚型分布为：普通型46%，luminal A型24%，luminal B型19%，HER2富集型11%。

疗效结果

B部分患者中，CelTIL评分平均增加了9.4（p=0.046，图4b），HR+/HER2-和TNBC的平均差异分别为2.2和17.9。34例可评估临床疗效的患者中，ORR为32%（HR+/HER2-为30%，TNBC为35%）。在有临床获益的患者中检测到CelTIL评分显著增加（平均增加23.9，p=0.043，图4b）。CelTIL变化和HER3 mRNA表达无关（图4c）。

图4. B部分CelTIL评分变化

安全性

B部分的安全性与A部分相似，与A部分相比，B部分患者血液和肝毒性的发生率更低。未发生间质性肺疾病或4/5级AE。

研究结果：汇总分析

CelTIL反应和mRNA表达的相关性分析提示，CelTIL反应与增殖和细胞分裂相关基因（如AURKA[p=0.002]、CCNE1[p=0.014]和MKI67[p=0.010]）的高表达和腔面基因（如NAT1[p=0.019]、SLC39A6[p=0.033]、MAGED2[p=0.021]和THSD4[p=0.029]）的低表达显著相关（图5）。

图5. CelTIL反应与mRNA表达的相关性

DNA分析结果表明，CelTIL反应与TP53突变、增殖、非腔面特征和基于DNA的独特亚型（DNADX cluster-3）显著相关。此外，低HER2DX ERBB2 mRNA水平与HER3-DXd活性的增加相关，这一发现已通过患者来源的体内异种移植模型模型验证。

研究结论

对于未经治疗的早期HR+/HER2-乳腺癌患者，单剂HER3-DXd显示出了有前景的疗效。SOLTI-1805 TOT-HER3研究的A部分提示临床疗效与CelTIL变化之间存在关联，B部分研究验证了这一结论。

SOLTI-1805 TOT-HER3研究表明，CelTIL评分可以作为药物活性的早期预测因子。基于DNA的亚型分类和低ERBB2表达可作为HER2-乳腺癌中HER3-DXd治疗活性的潜在标志物。

专家简介

- 王中华教授 -

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科副主任
主任医师，硕士生导师
中国女医师协会乳腺专委会副主任委员
上海市女医师协会乳腺专委会主任委员
上海市抗癌协会乳腺癌专委会副主任委员
上海市女医师协会医学科普专委会常务委员
中国女医师协会临床肿瘤专委会常务委员
中国健康促进基金会乳腺专委会常务委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
中国医促会肿瘤免疫治疗学分会委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会乳腺学组副组长
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会委员
上海市抗癌协会实体肿瘤聚焦诊疗专委会委员

参考文献：

[1]Brasó-Maristany F, Ferrero-Cafiero JM, Falato C, et al. Patritumab deruxtecan in HER2-negative breast cancer: part B results of the window-of-opportunity SOLTI-1805 TOT-HER3 trial and biological determinants of early response. Nat Commun. 2024;15(1):5826. Published 2024 Jul 11. doi:10.1038/s41467-024-50056-y

[2]Krop IE, Masuda N, Mukohara T, et al. Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd), a Human Epidermal Growth Factor Receptor 3-Directed Antibody-Drug Conjugate, in Patients With Previously Treated Human Epidermal Growth Factor Receptor 3-Expressing Metastatic Breast Cancer: A Multicenter, Phase I/II Trial. J Clin Oncol. 2023 Oct 6:JCO2300882. doi: 10.1200/JCO.23.00882.

[3]Oliveira M, Falato C, Cejalvo JM, et al. Patritumab deruxtecan in untreated hormone receptor-positive/HER2-negative early breast cancer: final results from part A of the window-of-opportunity SOLTI TOT-HER3 pre-operative study. Ann Oncol. 2023;34(8):670-680. doi:10.1016/j.annonc.2023.05.004

编辑：KIKI/Ryland

审校：王中华教授

排版：KIKI

执行：Squid

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