▌聚焦肿瘤微环境重塑 推动我国肿瘤治疗迈向新纪元

肿瘤微环境是肿瘤赖以生存的“土壤”，为肿瘤的生长及复发转移保驾护航，并形成壁垒影响治疗效果，成为突破瓶颈问题的焦点。天津医科大学肿瘤医院郝继辉教授带领团队开展了“肿瘤微环境重塑的关键分子机制和调控新靶点研究”项目，创新性提出肿瘤微环境重塑的新机制和新理论，深入研究了有转化潜能的治疗靶点，项目荣获2023年中华医学科技奖医学科学技术奖二等奖。

本项目的创新点主要包括：（1）肿瘤微环境血管新生的新理论和新靶点：提出肿瘤生长过程中存在“血管生成拟态、马赛克血管和内皮依赖性血管”三个阶段且相互转换的新观点，诠释了抗肿瘤血管治疗失败的原因：①率先提出肿瘤中存在“血管生成拟态”这种不依赖于内皮的特殊血供模式，形成肿瘤血管生成的新理论；②发现了非VEGF-A依赖的血管生成新机制，以及调控VEGF家族促进血管新生的旁分泌途经，为以抗VEGF为主的血管治疗提供了全新的治疗策略；③阐明了肿瘤细胞转移过程中“出血管”发生种植转移的关键分子事件，为研发抗肿瘤转移治疗策略提供了突破方向。（2）肿瘤免疫抑制微环境重塑的新现象和新策略：建立了“上皮细胞去分化介导免疫重编辑”的新理论，提出了以训练去分化上皮细胞进行终末分化的新治疗策略，为“以消除去分化和免疫抑制”的肿瘤治疗提供了必要的研究基础：①FOXP3异位表达赋予癌细胞“类免疫细胞”特征，实现免疫重编辑的新作用；②EHF缺乏对去分化和免疫抑制微环境形成的新机制，提出利用分化机制来克服免疫抑制肿瘤微环境使免疫疗法敏感的新策略。（3）肿瘤微环境促进肿瘤细胞转移的新概念和新理念：①首次提出了实体肿瘤细胞通过模拟肿瘤微环境的淋巴细胞拟态获得转移能力的新观点，并提出肿瘤细胞转移过程中的“淋巴细胞拟态”概念。②形成了一套成熟的“临床资料分析（现象）－模型建立（机制）-临床验证（功能）”的“PMF”研究理念，以乏氧诱导因子-1（HIF-1）及其调节的靶基因为线索构建了调控乏氧微环境重塑的分子调控网络。

项目组完成国家级科研项目21项，获教育部高等学校科学研究优秀成果奖（科学技术）1项、中国抗癌协会科技奖一等奖1项和天津市科学技术进步奖一等奖1项，主持和参与制定指南/专家共识11项，成果推广至国内20余家单位，对提升我国肿瘤基础研究水平、规范化诊治和延长患者生存期作出了重大引领性贡献。

项目组表示，未来团队仍需积极推进与药物研发机构以及企业的合作，实现检测试剂盒的产业化，并针对这些药物靶点进行临床药物研发和临床试验验证等工作，切实提高肿瘤临床治疗效果。项目最终是要建立和应用靶向肿瘤微环境的肿瘤治疗策略，今后的研究将积极推进综合治疗策略的联合应用以及精准治疗模式的推广和应用，从而为肿瘤患者提供更为有效的治疗模式。

▌聚焦重症感染 探索产学研同步发展的中医现代化之路

重症感染对人类生命构成了巨大的威胁，一直是临床救治的难点和焦点。中医药治疗重症感染历史悠久、疗效显著。本病属于中医学“温热病”范畴，其关键病机是“毒”“瘀”“虚”等致病因素，及早清热解毒、活血化瘀、扶正补虚之法以截断逆转，可有效防治重症感染所致的多脏器功能衰竭和死亡。上海中医药大学附属龙华医院方邦江教授带领项目组长期致力于中医药治疗重症感染，基于中医治疗重症感染、传染病“大关通百关皆通”的传统理论，系统总结国内知名中医、中西医结合知名专家顾伯华和王今达教授治疗重症感染的学术经验，创新提出了重症感染“从肠论治、补虚通腑、活血解毒”的“截断逆转”防治重症感染新策略，在国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市科学技术项目基金等资助下，开展系列“截断逆转”传承创新理论治疗脓毒症、重症腹腔感染、重症新型冠状病毒感染等重症感染的系列临床与效应机制研究。该项目荣获2023年中华医学科技奖医学科学技术奖二等奖。

项目组取得多项创新性成果：（1）在全国率先开展大型全国性脓毒症流行病学横断面调查，研究结果为我国脓毒症防治和卫生经济学提供了实践依据。（2）在全国率先开展脓毒症死亡风险临床综合预测模型，根据受试者工作特征曲线下的面积、校准图和决策曲线分析，对训练和验证队列的列线图性能进行评估，为脓毒症死亡预警和临床资源分配提供了实用工具。（3）基于“截断逆转”法开展了锦红汤治疗脓毒症、针刺治疗脓毒症、锦红片治疗重症腹腔感染、参黄颗粒治疗重症/危重症新冠肺炎等系列临床研究，为中医药治疗重症感染提供了重要循证依据。（4）分别从血小板聚集、分泌功能，JNK、P38及ERK信号分子以及Pam3CSK4信号通路等途径，于整体、器官、组织、细胞、分子水平和基因、蛋白的系统分子生物学角度，研究锦红汤（片）、血必净、针刺治疗重症感染的效应机制，揭示了“截断逆转”法治疗重症感染的内在物质基础。（5）对锦红汤中大血藤进行化学成分研究，鉴定分离10个化合物，均为首次从大血藤属植物中分离得到，为大血藤药用研发提供了科学依据。（6）构建了“截断逆转”法治疗重症感染的学术理论，丰富了中医药治疗感染性疾病的理论体系。研究水平处于国内同类研究的领先地位，产生了重大的经济和社会效益，探索出了一条产学研同步协调发展的中医现代化之路。

项目组表示，对于重症感染尤其是耐药菌感染，将进一步完善“截断逆转”法的理论体系和策略。还需要在全国进一步开展大样本、多中心临床研究，丰富完善临床风险预测模型，为重症感染患者提前预判死亡风险提供更加实用的预警工具。目前项目组还在感染细胞损伤新机制、脓毒症弥散性血管内凝血（DIC）早期标志物、新冠感染治疗新靶点等方面做了深入研究，对揭示重症感染的发病机制和阐释中医药治疗重症感染的作用机制起到了积极作用。

▌探索新型治疗方案 实现耐药结核病精准诊疗

结核病是严重危害人民健康的重大传染病，耐药结核病尤甚，其发现率低、治愈率低、死亡率高，是我国结核病防治的首要挑战。研发推广适宜检测技术，探索新型治疗方案是成功控制耐药结核病的关键。针对上述难题，首都医科大学附属北京胸科医院逄宇教授带领项目组开展“耐药结核病精准诊疗关键技术研究及推广应用”，在国家传染病重大专项等课题的资助下，密切结合临床需求，集成建立适宜我国耐药结核病诊治的新技术和新策略，实现耐药结核从“经验”到“精准”诊疗根本转变。该项目荣获2023年中华医学科技奖医学科学技术奖二等奖。

项目组取得了一系列原创性成果：（1）开展全球规模最大的单中心耐药结核分子流行病学研究，绘制我国流行分枝杆菌系统发生图谱，证实北京基因型菌群在我国占比65%的优势地位，阐明北京基因型“南低北高”特征，揭示其近30年驱动我国耐药结核病传播；率先开展全国最大规模肺外结核患者流行病学研究，证实肺外结核耐药比例逐年攀升，揭示规范管理耐药肺外结核的重要性；建立适宜我国耐药结核诊断的分子标志物组合，阐释异质耐药是导致耐药结核漏诊主要原因。（2）基于适宜诊断标志物组合，结合探针熔解曲线技术成功研制MeltPro MTB试剂盒，获15项国内外医疗器械注册证，且性能达到国际水平，目前已用于超过200万患者早期筛查，是全国覆盖最广的耐多药结核诊断产品，同时远销亚洲、欧洲和非洲。开发国产结核表型耐药检测试剂盒，获得17项国内医疗器械注册证，打破了国际垄断，提高耐药检测的可及性。（3）作为全球最早三家团队之一建立氯法齐明和利奈唑胺治疗耐药结核病患者队列，将其治疗成功率由48%提升至70%以上，上述成果成为世卫组织将其列入核心药物的重要循证依据，据此制定国家耐药结核病的临床路径，规范超过20万名耐药患者临床治疗，有效提高预后。（4）运用人工智能、云计算和移动互联网等技术自主开发耐药结核病患者信息管理与监测平台，建立全球最大的耐药结核患者队列，将患者管理监测和科学研究打通，开展全程、精准患者管理，将治疗失访率由25%降低至10%，惠及5万余名耐药患者。

项目组表示，我国作为结核病高负担国家，已经拥有相对成熟的敏感结核治疗方案，但是新发结核耐药率高，亟需耐药结核治疗技术的发展以及结核分枝杆菌新型药物靶点的开发技术。针对结核分枝杆菌感染中同宿主的相互作用途径可进行药物开发，该技术可以在提高结核分枝杆菌对抗生素的敏感性的同时，避免出现耐药性。宿主导向的免疫治疗等将成为耐药结核病临床研究的重要潜在方向，也是项目组未来的研发方向之一。

▌立足科技前沿和临床需求 实现儿童用药高效研发及临床转化

整合资源、突破系列核心关键技术、合理开展儿科临床研究，是实现儿童用药高效研发及临床转化亟待解决的关键问题。首都医科大学附属北京儿童医院王晓玲教授带领项目组开展了“儿童用药研发综合技术体系建设与推广应用”，聚焦科技前沿和临床重大需求，发挥国家儿童医学中心的引领作用，围绕“全方位研发布局、创新性技术突破、辐射式推广应用”的思路，历时16年，建设了多维度、全方位的儿童用药研发综合技术体系，荣获2023年中华医学科技奖医学科学技术奖二等奖。

项目组取得多项创新性成果：（1）建立中国儿童用药数据库、儿童口服化学药苦味数据库、儿科临床试验受试者生长发育跟踪数据库，三个数据库相辅相成，覆盖全产业链，收录全球儿童用药政策、指南、上市药品信息等40万条，量化国内外儿童用药差异，为20余项课题提供数据支持，累计访问量39万次，解决研发、应用各环节信息获取难的困境。（2）创新药学开发关键技术，突破儿童用药缓控释、精准计量、3D打印、矫掩味、中药制剂等多项“卡脖子”技术，开发系列新品种，获得包括Ⅰ类新药在内的临床试验批准通知书10项，生产批件7项。（3）首次提出并验证了机会采血法、国际首创尿液替代采血法，形成了儿科特色体内药物分析方法学平台；率先将数据外推和桥接技术结合，基于真实世界数据豁免万古霉素新生儿RCT试验和头孢卡品酯儿科临床试验；建立定量药理与机器学习结合PK分析技术，制定的儿童个体化药物治疗方案辐射9个国家，51所医疗机构。（4）受国家卫生健康委委托，完成了《儿童用药保障条例》研究，出版《中国儿童用药立法研究》；形成“儿童用药”相关定义建议，并在国内率先建立临时调配标准化体系；与国家药监局药审中心（CDE）开展战略合作，增补了2批8个品种的药品说明书中儿童用药信息。（5）成立中国儿童药物研发与产业化联盟和中国儿科人群临床试验协作网，制定并推广7项指南共识，从“游击战”到“集团军”，带动儿童用药行业高效运转、协调发展与整体进步。

项目组表示，儿童适宜的品种少、剂型少、规格少，研发技术难度大、投入高、耗时长、临床试验复杂，必须多学科多专业紧密合作、协同创新，分阶段、分层次逐步解决，以实现更大规模的技术突破和应用拓展。

▌提升直肠癌放化疗疗效 开辟“保肛”全新局面

结直肠癌是我国发病率第二的恶性肿瘤，约70％直肠癌位于中低位直肠。传统根治性手术需切除肛门，患者终生悬挂造口袋，对患者生理和心理健康造成了巨大创伤。通过放化疗取得肿瘤完全退缩，是实现根治肿瘤并保留肛门的重要途径，但传统放化疗根治率仅8%～15%。近20年来，国际上大量研究集中在探索优化的新辅助治疗模式，但未能有突破性进展。为破解结直肠癌疗效差和生活质量低的难题，复旦大学附属肿瘤医院章真教授带领团队开展了“面向器官功能保留的直肠癌精准治疗策略和关键技术的创新和应用”项目，原创个体化治疗方案、建立多维度疗效预测模型、开创基于人工智能的放疗新技术，实现直肠癌放化疗疗效的飞跃式提高，为患者实现“保肛”开辟了全新局面。该项目荣获2023年中华医学科技奖医学科学技术奖二等奖。

项目组原创性地采用UGT1A1基因引导伊立替康剂量的个体化用药方案，通过Ⅲ期研究在国际上首次证实基于新方案的同步放化疗将肿瘤完全缓解率提高了1倍，超过1/3的直肠癌患者获得“保肛”机会。相关成果发表于肿瘤学期刊J Clin Oncology.上。项目组还首创了国内最大的直肠癌类器官库，前瞻性验证类器官敏感性预测放化疗疗效准确度高达84%，为类器官用于药物精准筛选和个体化治疗奠定了坚实的基础；首次利用动态监测患者粪便中的肠道菌群和血液中的ctDNA建立模型，预测放化疗的疗效和毒性；通过多维度预测模型更精准地筛选适合免除手术、保留肛门的患者。此外，项目组首创了“All-In-One”一站式放疗，实现患者在同一台机器上一次性完成从放疗模拟定位到放疗的7个环节，将等待时间从传统的3~15天缩短至30分钟内，实现“高质、高效、零延迟”治疗，显著提升治疗计划效率和医疗服务质量，为最大可能为实现“保肛”保驾护航。该项技术目前已逐步推广到更多的病种，也在更多地区级别的医院进行技术推广实践，取得了良好的社会效益，显著提高了放射治疗学科在国内外的影响力。

项目组表示，后期将继续扩大样本量，开展前瞻性临床研究、个体化药物筛选和深入机制研究，开发临床直肠癌精准个体化治疗指导的预测工具，推动促进科学研究成果转化落地，实现造福于患者的目的。在临床实践层面，将继续加大推广力度，将“All-In-One”技术逐步铺开至全瘤种，并在全国开展学习班，争取更多地区医院推广应用，这将极大地降低治疗成本，提升医疗服务的效率和质量，使更多的患者受益。