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复宏汉霖奈拉替尼(汉奈佳)获批上市，为HER2阳性早期乳癌的辅助强化治疗带来更多选择。
近年来，随着诊疗手段的发展，早期乳腺癌的治愈率不断提升。尽管HER2阳性早期乳腺癌的治疗愈加精准，治疗的效果也愈发理想，但在接受以曲妥珠单抗为基础的标准辅助治疗后，HER2阳性早期乳腺癌患者仍存在复发风险，需要能够进一步降低复发风险、提高临床治愈率的药物，奈拉替尼为HER2阳性早期乳腺癌的强化辅助治疗带来了新的希望。医学界肿瘤频道特邀复旦大学附属肿瘤医院张剑教授就HER2阳性早期乳腺癌的复发风险，特别是脑转移风险，以及奈拉替尼在预防脑转移方面的优势和应用前景发表看法，以飨读者。
医学界：对于HER2阳性早期乳腺癌患者，即使在接受标准治疗（如H单靶、HP双靶、T-DM1等）后，仍面临长期复发风险，能否请您谈一谈目前HER2阳性早期乳腺癌治疗面临的复发困局？
张剑 教授
HER2阳性乳腺癌约占全体乳腺癌的20%-25%。然而，即便我们采用了现行的充分的抗HER2治疗方案，例如曲妥珠单抗（H）、曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗（HP），或针对新辅助治疗后non-pCR人群使用T-DM1的强化治疗，仍然有一部分患者在治疗后出现复发，这部分患者比例大致在20%-30%[1-3]。
那么如何降低和进一步管理高危复发风险，实际上是临床医生当前面临的重要议题，也是临床实践中亟待解决的困局。回顾既往研究，例如APHINITY临床研究为HP双靶治疗奠定了基础[2]，而KATHERINE临床研究则确立了T-DM1在新辅助治疗后non-pCR患者中的强化辅助治疗地位[3]。此外，ExteNET临床研究是在曲妥珠单抗一年治疗之后使用奈拉替尼强化辅助治疗，以进一步降低复发风险[4,5]。
但我们面临一个核心问题，即探讨这些强化模式是否可以融合在一起进行。这类临床研究设计的实施难度较大，因为大多数研究都是基于既往传统的尤其是单靶治疗模式进行的。在此基础上，进行最佳实践的相关研究时，往往是将当前方案与最原始的方案进行对比，T-DM1的KATHERINE研究、HP双靶的APHINITY研究均是如此。因此要将后期方案与初始方案直接进行对比并进行方案整合，确实存在困难，但我们可以通过共识的形式来阐述全球专家的观点。
针对高危患者群体，国际St. Gallen大会上也进行了多次投票，投票结果倾向于尽管当前对于这部分患者循证医学证据并不是特别充分，但仍建议在HP双靶治疗一年后采用奈拉替尼进行强化治疗，尤其是对于淋巴结阳性患者。此外，还有投票表明，对于新辅助治疗后non-pCR的患者，使用T-DM1进行强化之后，患者复发风险仍然非常高也可以考虑使用奈拉替尼进行强化治疗[6]。因此，这一共识其实更加超前，也提示目前临床所面临的HER2阳性乳腺癌高危患者的复发困局亟需药物来进行解决。未来我们也期待有更多关于奈拉替尼强化治疗在真实世界中的研究数据汇总，以解决当前悬而未决的问题。
医学界：HER2阳性乳腺癌是最容易发生脑转移的分子分型，一旦发生脑转移将严重影响乳腺癌患者的生存预后，因此早期预防十分重要。请您简单介绍一下目前国内HER2阳性早期乳腺癌脑转移的现状？
张剑 教授
针对HER2阳性乳腺癌，脑转移的发生率显著较高。部分早期乳腺癌患者在治疗后出现复发，其中一部分初始复发在脑，也有部分患者发生转移后经过一段时间的治疗再出现脑转移，脑转移的发生概率不容忽视。因此，若能在早期阶段通过应用一些药物降低脑部复发风险，就能够解决一部分临床困境。由于HER2阳性乳腺癌细胞侵入颅内后，易于在此处定植，加之天然存在血脑屏障的阻碍，使得大分子治疗药物难以透过，为肿瘤细胞提供了得天独厚的生存空间。然而，若采用小分子TKI药物，如奈拉替尼等，这些药物有机会进入颅内，对潜在已进入颅内的乳腺癌细胞进行杀伤，同时对未进入颅内的细胞进行抑制，从而减少颅内复发的可能性。
尽管HER2阳性乳腺癌脑转移的处理难度是客观存在的，但我们可以使用奈拉替尼去降低复发风险。既往研究也证实了这一点，如ExteNET临床研究显示，使用奈拉替尼可显著降低近60%的5年脑转移发生风险，5年无中枢神经系统疾病生存率高达98.4%[5]。反观大分子抗体类药物如HP双靶并未显著降低中枢神经系统转移的比例[7]，而T-DM1虽能延长患者生存期，但并不能降低脑转移发生率[3]。这一发现为我们未来在高危人群中，尤其是新辅助治疗后non-pCR人群以及初始淋巴结阳性状态患者中，使用奈拉替尼进行强化治疗提供了强有力的信心，不仅可以降低整体复发风险，同时也降低脑转移风险，这也是未来推荐的策略。
医学界：奈拉替尼作为一种小分子TKI，在预防HER2阳性早期乳腺癌患者的脑转移方面具有显著优势，请您谈谈在抗HER2治疗中，大小分子结合应用的临床价值？
张剑 教授
小分子TKI在预防脑转移方面展现了一定的效果，然而，对于其预防策略是采用和大分子单抗同步联合还是次第序贯的方式，仍需通过临床实验来验证。事实上，除奈拉替尼外，既往如拉帕替尼等药物曾经尝试过同步治疗，但其获益有限或毒副反应难以有效管控。因此，ExteNET临床研究的设计采用一种序贯治疗的方式。但无论选择何种方式，大小分子同时结合或序贯结合实际上均为针对耐药原，尤其是抗体耐药的有效干预手段。例如常见耐药原因是截短蛋白的产生，如p95HER2的形成，但细胞内的特征依旧存在。而小分子TKI能够透过细胞膜，直接对内生性临床化区域进行共价结合抑制，有助于克服耐药[8,9]。此外，小分子TKI还能透过血脑屏障主动抑制相关过程。既往已有充分证据，如拉帕替尼的LANDSCAPE研究[10]和奈拉替尼的ExteNET研究，均支持小分子TKI相比大分子更易透过血脑屏障。因此，血脑屏障虽客观存在，但亦成为我们筛选药物的重要考量因素。
在2021年St. Gallen大会的投票中，70%的专家推荐奈拉替尼用于HP双靶或T-DM1强化辅助后治疗[11]，CSCO指南和中国抗癌协会指南亦有类似推荐，凸显了奈拉替尼在早期乳腺癌治疗中的独特价值。我们也非常期待奈拉替尼在原研药物之外有更多国内相关药物能够获批上市，为患者提供更多选择。随着复宏汉霖奈拉替尼的上市，相信一定会为HER2阳性早期乳腺癌患者带来更多福音，进一步降低其复发风险。在治疗过程中，我们将持续关注高危患者及治疗相关毒副反应，以确保患者获得最佳治疗效果。
专家简介
张剑 教授
复旦大学附属肿瘤医院，肿瘤内科主任医师，博导
长江学术带乳腺联盟YBCSG主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专委会主委
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参考文献：
[1]Cameron D, Piccart-Gebhart MJ, Gelber RD, et al. 11 years' follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial. Lancet. 2017 Mar 25;389(10075):1195-1205.
[2]Loibl S, Jassem J, Sonnenblick A, et al. VP6-2022: Adjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with early HER-2 positive breast cancer in APHINITY: 8.4 years' follow-up. Ann Oncol. 2022; 33:986-987.
[3]Loibl S, Mano M, Untch M, et al. Phase III study of adjuvant ado-trastuzumab emtansine vs trastuzumab for residual invasive HER2-positive early breast cancer after neoadjuvant chemotherapy and HER2-targeted therapy: KATHERINE final IDFS and updated OS analysis. 2023 SABCS. GS03-12.
[4]Martin M, Holmes FA, Ejlertsen B, et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in HER2-positive breast cancer (ExteNET): 5-year analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Dec;18(12):1688-1700.
[5]Chan A, Moy B, Mansi J, et al. Final Efficacy Results of Neratinib in HER2-positive Hormone Receptor-positive Early-stage Breast Cancer From the Phase III ExteNET Trial. Clin Breast Cancer. 2021 Feb;21(1):80-91.e7.
[6]Curigliano G, Burstein HJ, Gnant M, et al. Understanding breast cancer complexity to improve patient outcomes: The St Gallen International Consensus Conference for the Primary Therapy of Individuals with Early Breast Cancer 2023. Ann Oncol. 2023 Nov;34(11):970-986.
[7]Masci G, Agostinetto E, Giordano L, et al. Prognostic factors and outcome of HER2+ breast cancer with CNS metastases. Future Oncol. 2020 Mar;16(7):269-279.
[8]Kourie HR, Chaix M, Gombos A, et al. Pharmacodynamics, pharmacokinetics and clinical efficacy of neratinib in HER2-positive breast cancer and breast cancer with HER2 mutations. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2016 Aug;12(8):947-57.
[9]Dhillon S. Neratinib in Early-Stage Breast Cancer: A Profile of Its Use in the EU. Clin Drug Investig. 2019 Feb;39(2):221-229.
[10]Bachelot T, Romieu G, Campone M, et al. Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE): a single-group phase 2 study. Lancet Oncol. 2013 Jan;14(1):64-71.
[11]Burstein HJ, Curigliano G, Thürlimann B, et al. Customizing local and systemic therapies for women with early breast cancer: the St. Gallen International Consensus Guidelines for treatment of early breast cancer 2021. Ann Oncol. 2021 Oct;32(10):1216-1235.
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