近日，浙江中医药大学附属第三医院刘伯一研究团队和中国海洋大学海洋生命学院海洋生物遗传与育种教育部重点实验室、方宗熙海洋生物进化与发育研究中心刘伟治团队共同合作在知名学术期刊Theranostics发表了题为“Well-defined alginate oligosaccharides ameliorate joint pain and inflammation in a mouse model of gouty arthritis”的研究论文。
急性痛风性关节炎是由体内嘌呤代谢紊乱，导致过量尿酸钠结晶在关节中沉积所引起。可导致关节剧烈疼痛和炎症，严重影响患者生活质量。目前临床治疗药物包括非甾体抗炎药和秋水仙碱等。但这类药物长期应用会导致诸多不良反应，例如胃肠道溃疡及肝肾损害等。因此探寻治疗痛风性关节炎的潜在药物及靶点具有重要临床意义。
众所周知，海洋中蕴藏着极为丰富的天然产物, 是人类探寻新药的重要来源之一。为了探寻治疗痛风性关节炎的潜在药物，研究人员将目光锁定到海洋天然产物。据中医古籍记载，中药海藻味苦、咸，性寒、无毒，并具有清热解毒，软坚散结之功效。而现代药理学发现中药海藻中来源的一些寡糖成分具有抗炎和提高免疫等活性。基于上述理论及研究进展，研究人员首先从褐藻（海藻的一种）中提取并制备了高纯度且聚合度均一的活性成分—褐藻三糖（AOS3）。通过动物行为学实验，发现AOS3可有效缓解痛风性关节炎模型小鼠出现的关节疼痛和炎症。通过药理学、基因测序、神经电生理、细胞内钙成像等手段，研究人员进一步发现AOS3的作用靶点为巨噬细胞中NRF2抗氧化应激通路。通过激活该通路，AOS3可抑制巨噬细胞由于吞噬尿酸钠结晶所导致的氧化应激产物过量生成，从而抑制NLRP3炎性小体通路活化，减少IL-1β等炎症因子在关节部位释放及中性粒细胞浸润。而关节局部炎症因子释放减少后，可进一步降低支配关节部位感觉神经元中痛敏感TRPV1通道活性及其兴奋性，从而降低外周敏化，缓解关节疼痛。更为重要的是，目前尚未发现AOS产物存在毒性。因此，该究揭示了中药海藻有效活性成分AOS3对痛风性关节炎的潜在治疗活性及相关机制，从而为海洋中药活性产物应用于痛风关节炎临床治疗提供了崭新方向和研发靶点。
AOS3发挥对痛风性关节炎镇痛、抗炎效应的机制示意图
【结果部分】
1：研究中使用的AOS结构表征。
2：AOS对痛风性关节炎小鼠踝关节水肿和机械异常痛的影响。
3：AOS3治疗可改善痛风性关节炎模型小鼠的步态障碍。
4：应用RNA-Seq技术探索痛风性关节炎模型小鼠踝关节组织中AOS3的潜在分子靶点及验证。
5：AOS3减少msu诱导的ROS产生，改善线粒体生物能量功能障碍。
6：AOS3激活nrf2相关的体外抗氧化信号级联。
7：AOS3通过nrf2依赖机制改善痛风性关节炎模型小鼠的机械性疼痛和踝关节水肿。
8：AOS3治疗可减少痛风性关节炎模型小鼠踝关节炎症细胞浸润。
9:AOS3降低痛风性关节炎模型小鼠炎症踝关节DRG神经元中TRPV1通道活性的增强和神经肽释放的减少。
【结论】
AOS3通过激活Nrf2依赖的抗氧化信号来改善痛风性关节炎，从而抑制ROS介导的NLRP3炎性体激活和TRPV1通道功能增强。我们建议AOS3可能是治疗痛风性关节炎的潜在选择。
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