不少投资人评估某款肿瘤新药，一旦看到临床方案是联合用药，下意识往往就是：这个品种只能联用？那商业化有风险，做不大啊。事实真是如此吗？
一个略冷的知识：公认的明星重磅炸弹药物贝伐珠单抗（anti-VEGF单抗），获批的适应症绝大多数都是联合用药，而并非广泛认为的单药。
根据医药魔方NextPharma®数据库，贝伐珠单抗自2004年首次以联用FOLFIR治疗结直肠癌获批在美国上市后，近20年间全球市场（美、欧、日、中）共获批9大癌种47项适应症。这其中，各类型联合治疗多达43项。单药治疗仅4项，而FDA批准仅1项，即脑胶质瘤母细胞瘤，这还是在首次上市5年后才获批。贝伐珠单抗的年销售额峰值超过70亿美元、历年累计销售额近800亿美元，这样一款史诗级肿瘤药的销售收入绝大多数都是通过联合用药适应症产生的。
数据来源：医药魔方NextPharma®数据库
贝伐珠单抗是特例吗？还真未必，至少还有两款明星重磅炸弹也是联合用药的适应症作为主导。比如靶向CDK4/6小分子抑制剂哌柏西利，迄今全球市场累计获批6项适应症，4项是联合用药，尤其FDA尚未批准任何单药适应症。靶向CD20的单克隆抗体利妥昔单抗，近20年全球市场累计获批19项适应症，联合用药占17项，单药适应症仅2项（上市9年后才获批）。
更不提近年各家抗PD-1单抗的销售收入，亦有相当比例由是联合用药处方贡献。既有如此珠玉在前，固执地认为“联合用药商业化不能成功”，确是不太符合实际情况的。
抗肿瘤理念：从“杀伤即疗效”到“全方位狙击”
传统认知里，联合用药因为“便捷程度不如单药”，进而商业化潜力受限。但在肿瘤领域这一结论是不太成立的，毕竟肿瘤科大夫绝大多数时候都不会只开一种药。
另一种偏狭的理解来源于，那些通过联合用药获批的新靶点肿瘤药，大多数是临床前展现的肿瘤细胞杀伤效率不及过往单药获批品种，进而被认为是“单药做不成，才不得不去做联用”。然而这是否意味着这些新靶点以及相关药物，其临床和商业价值就更不足呢？这就涉及到癌症治疗理念的演变了。
早年间，从化疗到靶向治疗，在确保安全前提下，更强有力直接杀伤肿瘤细胞的分子往往就是疗效更好的药物，这大抵没毛病。然而在进入肿瘤免疫时代后，这种“杀伤即疗效”的理念已不再是金科玉律。
肿瘤细胞无限制增殖固然是癌症最显著的特征，但人们也越来越发现肿瘤对微环境的影响、对免疫系统的压制，乃至应对外部生存压力主动进化等等，都是会影响到疾病的进展，这表明治愈癌症的终极目标很难通过单纯对肿瘤细胞的杀伤来实现，而是需要对整个肿瘤生态体系进行全方位狙击。
直接杀伤肿瘤细胞很重要，但这仅是战略目标之一，更彻底的胜利需要不同机制的肿瘤治疗方式协同配合方能实现。这个逻辑类似打仗，单一陆军兵种战斗力，定然不及海陆空三军协调，如再辅以电子信息等支援部队，则更能带来战斗力的质变提升。我国近年军改的核心目标之一，不正是大力推进“合成化部队”嘛。
这也能解释免疫治疗时代后，不同免疫检查点抑制剂（ICB）药物的联用临床效果多数不佳，但ICB联合化疗却有更多成功，ICB联合ADC更是被认为是未来的主要趋势之一。
间接杀伤机制：更广泛的联用赋能潜力
联合治疗药物在目标人群、商业潜力等方面并不逊于单药药物，甚至可能有更大的机会，这源自于其作用机制背后的逻辑。
倘说化疗、靶向药物和ADC都是典型的直接杀伤肿瘤细胞作用机制，那么ICB便属于间接杀伤机制药物。
直接杀伤机制药物强劲有效，但硬币另一面往往是受众范围局限。越是精准治疗的靶向药物，越能够在安全剂量内展现出更强大的杀伤效果，然而这意味着目标人群大概率越狭窄，典型便如ALK、EGFR 20ins等小众突变。有限的几个钻石靶点不难做出疗效惊艳的药物，可单药却无法成为更有普遍性的解决方案。
非直接杀伤机制，无论是ICB或是抗血管，在不同类型癌症之间的普遍程度则要大得多。这里不妨参考Hanahan D 2022年在Cancer Discovery上发表的综述《Hallmarks of Cancer: New Dimensions》，文中阐述的肿瘤十四大特征（2011年曾论述为十大特征），没有一个是某种蛋白突变的靶点。
参考文献：doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1059.
非直接杀伤机制的抗肿瘤药物，往往比那些精确针对某群肿瘤细胞的药物有着更广阔目标人群，因其大都是通过癌症的共性机制实现疗效。这使得其适用癌种更广泛，且有更大潜力能通过联合用药的方式能为化疗或者靶向药物带来疗效倍增级别的变化。这不就是互联网行业一直在追求的“平台”和“赋能”理念吗？
再看贝伐珠单抗的成功，也就不难理解了：通过抑制血管生成来“饿死肿瘤”，其实也可以被视作非直接杀伤，广泛适用多癌种，所以与其他直接杀伤机制配合，往往可以起到“战力倍增”的效果。CDK4/6抑制剂也是如此，这种暂停细胞周期的机制，最初被用来开发抗肿瘤药，主要预期是停滞肿瘤生长（当然后来被发现还有其他疗效）。
下一个贝伐珠单抗在哪儿？
目前正在开发的肿瘤联合用药新机制，哪些比较有机会再现贝伐珠单抗式的成功？几个方向可以重点关注。
免疫原性死亡（immunogenic cell death, ICD）。细胞死亡方式调控是新兴热点，国内诸如炎明生物、爱科诺、维泰瑞隆等公司均有相关机制新药在研。相较传统聚焦的细胞凋亡而言，ICD是一种不同的细胞死亡方式。通过ICD杀伤肿瘤细胞，其过程会伴随着释放DAMPs、细胞因子等到微环境中，促进包括肿瘤抗原释放、抗原呈递细胞（APCs）成熟、CTL分化等过程，这些要素被认为是免疫治疗类药物的绝佳组合。
过往经验看来，能更好引起ICD的药物，诸如蒽环类化疗药，确实展现出联用ICB更好的临床疗效潜力。首款溶瘤病毒T-VEC联用PD-1单抗的增效，似乎也可以从此角度解释。目前对ICD增效免疫治疗最关注的其实是ADC，包括MMAE、DM4等常用payload都被报道能够引起较强的ICD，从而成为与ICB药物联用的良好契机。
耐药节点（resistance node）。这也是当前肿瘤联合用药，包括耐药治疗比较前沿的概念。肿瘤细胞被各种治疗药物（包括放疗）杀伤，会触发不同的应激反应，其中某些高频信号节点，有望通过联合治疗成为解决耐药问题的关键靶点（类似PD-1之于免疫治疗）。
目前看来，FAK极有可能是这方面的关键靶点之一。诸多文献都报道，包括化疗、靶向、放疗等多种方式，在杀伤肿瘤细胞后，都会引起FAK信号通路显著增强，国内公司应世生物在该方向处于全球领先。公开信息显示，公司对FAK靶点开展大量转化医学研究，其全球进度最快的FAK抑制剂Ifebemtinib，已在包括铂耐药卵巢癌等多个适应症联合用药都取得ORR、PFS翻倍的显著临床获益，并预计明年2025年提交NDA，后续还有包括一线非小细胞肺癌等多个更大群体的适应症在积极推进。
另一个展现出resistant note潜质的靶点可能是SHP2。此前已广泛报道，在诸如ALK突变NSCLC、转移性乳腺癌、ERK依赖肿瘤等诸多肿瘤治疗耐药后，通过联合SHP2抑制剂，都能一定程度重新激活相关药物的疗效。这些研究未来有望为SHP2带来更多的开发空间。
有意思的是，今年ASCO报道KRASG12C NSCLC一线治疗的几项临床研究中，KRASG12C抑制剂联用FAK抑制剂（应世生物）和SHP2抑制剂（加科思）均表现出较其他组合更显著的临床优势，包括ORR翻倍、PFS显著延长等。RAS通路是肿瘤细胞死亡最重要的途径之一，这些联用获益再次彰显了FAK和SHP2作为关键resistant node的突出潜力。
肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）。TME包含成纤维细胞、胶原、细胞因子等等诸多组成，被认为与肿瘤细胞耐药、物理屏障、免疫耐受等特征密切相关。一直以来，不乏尝试通过改变肿瘤细胞微环境来进行治疗癌症的尝试，诸如：上皮-间充质转化（EMT），包括相关的TGFβ、WNT信号通路等都被有所尝试；肿瘤相关成纤维细胞（CAFs），近年越来越多被认为除作为物理屏障外，还能释放多种调节因子，合成和重塑细胞外基质，促进癌症发生发展；腺苷（Adenosine），尤其在缺氧肿瘤微环境，被发现能够促进免疫抑制，与ICB联合使用具有协同增效的潜力。
事实上很多观点认为，肿瘤细胞和肿瘤微环境，更有可能是互相影响，类似鸡生蛋、蛋生鸡的关系，单独改变其中之一，可能很难产生较好的治疗效果，但倘若联合治疗，双管齐下，或许能够有机会产生超乎想象的疗效。
结语：真正实现机制协同，联合用药大有可为
癌症被认为是众病之王。肿瘤的复杂程度超乎想象，迄今为止我们所知仍然十分有限。单药能成药固然理想，然而精准医疗喊了这么多年，低垂果实几乎被采摘殆尽，瓶颈日益明显。
联合用药正越来越被视为未来的突破方向，不断涌现的成功也正在彰显其在未来肿瘤治疗的广泛前景。譬如近日获批的，甚至在EGFR NSCLC一线治疗的头对头研究中战胜了奥希替尼。又如KRASG12C抑制剂在NSCLC，二线治疗基本已被视为单药极限，所有冲击一线的KRASG12C抑制剂，思路都是寻求更加有效的联用组合。
包括在监管层面，CDE早在2020年就发布了《抗肿瘤药联合治疗临床试验技术指导原则》，积极支持疗效明确且有机制研究支撑的创新联用组合申报NDA，更不用说FDA更开放的态度。
联合用药最有价值的改变机会，绝非很多人理解的简单疗效叠加，而应是真正的机制协同。肿瘤临床研究中随意叠加机制并不在少数（包括某些双抗的靶点组合），运气好点撞出个1+1勉强等于1.5的疗效，运气不好就大把银子打了水漂。
真正有价值的联合用药，需要有机制合理且分工明确的机制协同，恰如战争中的多兵种配置和分工，如此才能实现1+1>2的效果。这背后需要大量的转化医学研究作为支撑，这也是目前国内绝大多数创新药的短板。所幸，仍有若干优秀公司坚持深耕于此，时至今日有些曙光已现。
投资也罢，研发也罢，颠覆性成功必来源于前瞻性判断，而这大概率却又会与同时代的主流观点迥然不同。譬如最近大火的《黑神话悟空》，起步之初便与当时主流的氪金手游逆流相向，多年开发历程中也不乏无人认可、现金耗竭等窘迫，然而正是这样的坚持，成就了如今能够载入史册的火爆。这样的故事，或许能够给许多观点在判断肿瘤联合用药方向的未来前景时，带来更多有价值的思考。
会议预告
—联合治疗临床研究的制胜之道—
诸多创新药企业正在进行抗肿瘤新药研发。由于肿瘤治疗手段的不断丰富和治疗标准的不断抬高，将联合治疗作为候选药物疗效提升和市场竞争的策略也是新药开发热点之一。
临床研究是创新药研发的重大决策环节。合理的联用可以带来产品临床价值和商业价值的最大化，不合理的联用则会造成资金和时间资源的极大浪费。联合治疗策略的对错将关系到产品适应症注册以及药物获批上市后的市场准入和商业化成败。
9月24日，2024中国医药决策者峰会——协同：联合治疗临床研究制胜之道分会场将邀请一线专家围绕“联合治疗临床研究”的话题展开讨论，欢迎大家报名参加。
13:30-14:00主题报告
协同增效：KRAS抑制剂的理想联合搭档
孙鑫 加科思转化医学副总裁
14:00-14:30主题报告
肿瘤领域联合治疗临床开发成功/失败案例的启示
陈霞 泰格医药首席医学官、高级副总裁
14:30-15:20圆桌讨论
探寻高效合理的抗肿瘤联合治疗开发策略
主持人：张灵（益方生物首席医学官、副总经理）【拟邀】
迟海东 礼来中国首席医学官
毛 力 赛生药业研发总经理兼首席医学官
嵇 靖 和誉医药首席医学官
陈 宇 微芯生物临床开发中心负责人
15:20-15:40茶歇
交流
15:40-16:10主题报告
从药物警戒角度看联合用药治疗的安全性
万帮喜 药物警戒专家，前太美医疗药物警戒负责人
16:10-16:40主题报告
从临床实践的角度分析联合治疗研究的利与弊
郑迪 同济大学附属上海市肺科医院主任医师
16:40-17:30圆桌讨论
后PD-1时代的肿瘤联合治疗策略
主持人：简渝苏 医药魔方高级解决方案专家
郑 迪 同济大学附属上海市肺科医院主任医师
薛俊丽 同济大学附属东方医院教授，I期临床研究中心副主任
吴 虹 亚虹医药首席开发官
方 磊 乐普生物副总裁
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参考文献
[1].Boshuizen J, Peeper DS. Rational Cancer Treatment Combinations: An Urgent Clinical Need. Mol Cell. 2020 Jun 18;78(6):1002-1018.
[2] Jin H, Wang L, Bernards R. Rational combinations of targeted cancer therapies: background, advances and challenges. Nat Rev Drug Discov. 2023 Mar;22(3):213-234.
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