编者按：
每一项研究的诞生，都离不开医者探求真理的执着；每一项成果的发表，都离不开医者坚持卓越的付出。由中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会特别策划的CACA之约-STAR访谈项目暨科研洞“天”，大咖“晴”讲，让我们走进研究者，解读数据背后的力量。
本期肿瘤医学论坛特邀江苏省肿瘤医院史美祺教授接受专访，就“盐酸安罗替尼联合贝莫苏拜单抗治疗EGFR突变阳性且EGFR-TKIs治疗失败的晚期非小细胞肺癌的多中心、单臂临床研究”展开详细讨论。
❖特邀嘉宾❖
江苏省肿瘤医院肿瘤内科主任医师
教授 硕士生导师
江苏省肿瘤医院/江苏省肿瘤防治研究所肿瘤内科肺癌亚专业
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤学分会常务委员
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会内科学组成员
中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会肺小结节分子标志物协作组常务委员
泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞和小细胞肺癌专家委员会委员
江苏省研究型医院学会肺结节与肺癌MDT委员会副主任委员
江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员
江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长
国际肺癌协会会员，ASCO会员
专业特长：晚期肿瘤治疗，擅长肺癌的内科治疗，参与过近80项国际国内多中心肺癌临床新药研究试验，发表论文100余篇，以第一作者发表的SCI论文影响因子最高分32.976分。获省卫生厅新技术引进二等奖二项。
《肿瘤医学论坛》：“安罗替尼联合贝莫苏拜单抗治疗EGFR突变阳性且EGFR TKIs治疗失败的晚期非小细胞肺癌的多中心、单臂临床研究”在今年更新最新数据。作为主要研究者，能否请您简要介绍下开展该研究的初衷以及研究方法？
史美祺教授：
ALTER-L038研究是一项在EGFR-TKIs耐药后选择PD-L1单抗贝莫苏拜单抗，联合抗血管生成药物安罗替尼的一项单臂、多中心、前瞻性的Ⅱ期临床研究。这项研究从2019年9月开始设计，当时决定采用这种“去化疗”的治疗方案，是因为长期以来大多数患者在使用靶向治疗获益后都非常排斥耐药后的化疗。
许多患者在享受靶向治疗带来的高质量生活和低毒性反应后，一旦耐药，他们的心情变得非常复杂和沮丧。他们希望能够继续更换靶向治疗来控制疾病。然而，根据指南和专家共识，靶向耐药后推荐的治疗方法通常是化疗±贝伐珠单抗。但这种方案在患者中遭到广泛排斥，甚至拒绝，常常导致治疗时机延误，疾病迅速进展。
2019年9月我们注意到上海市胸科医院韩宝惠院长团队在世界肺癌大会上报告的一项Ⅰ期临床研究，使用免疫药物信迪利单抗联合安罗替尼，针对驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌患者进行“去化疗”的一线治疗。尽管样本量不大，但研究显示客观反应率（ORR）达到60%以上，6个月无进展生存（PFS）率超过90%，这给我们提供了很大启发。“去化疗”的免疫联合抗血管生成药物在机制上面是有协同作用的，可以使疗效更好，同时，“去化疗”后毒性降低，耐受性更好，那么，EGFR突变的驱动基因阳性患者是不是也能模拟这样的方案来选择“去化疗”的治疗策略？
基于这样的考量，再加上已有的一些研究中看到的不错的疗效，我们设计了这项临床研究，并于2019年的12月份正式启动。到目前为止，研究的数据超出了我们的预期，疗效显著，安全性良好，患者的耐受性也非常好。参与研究的患者显示出比选择化疗的患者更高的治疗依从性和认同度，生活质量有了显著改善。
因此，ALTER-L038研究希望通过chemo-free的免疫加抗血管模式，为EGFR-TKIs治疗失败的非小细胞肺癌患者提供一种治疗选择。
《肿瘤医学论坛》：对于该研究目前的结果您有何看法和见解？该研究结果的发布对临床诊疗会带来哪些影响？
史美祺教授：
I期3 + 3剂量爬坡研究，共纳入9例晚期NSCLC患者，确定了安罗替尼的最大推荐剂量为12mg QD。
II期临床研究共纳入55例晚期EGFR突变阳性且EGFR-TKIs治疗失败的晚期NSCLC患者，接受安罗替尼和贝莫苏拜单抗治疗。研究的主要终点是PFS、次要终点是ORR、DCR、OS和安全性。
在基线时，55例患者的中位年龄为64岁。80%的患者ECOG PS评分状态为1。19外显子缺失突变的比例为49.1%，外显子21 L858R突变比例为38.2%，其他突变比例为11%。发生脑转移的比例为25.5%。曾经接受过3代EGFR-TKIs治疗的患者比例为61.8%。
数据截止到2024年3月10日，中位随访时间为22.8个月，主要终点mPFS达到8.97个月，次要终点mOS达到28.9个月（23个终点事件），24个月OS率为59.6%。其中PR 14例，SD 34例，ORR为25.5%，DCR为87.3%。中位缓解持续时间为19.8个月。亚组分析发现，在没有脑转移，以前接受过第一代或第二代EGFR-TKIs治疗，以及接受TKIs治疗> 2年的患者中，观察到较长的PFS。此外，有T790M突变患者的PFS优于无突变患者。
II期研究的安全性数据显示贝莫苏拜单抗联合安罗替尼耐受性良好：3-4级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为27.3%。最常见的TRAEs是高血压（45.5%）、手足综合征（38.2%）、蛋白尿（27.3%）和咳嗽（16.4%）。15例患者既往有COVID-19感染。
《肿瘤医学论坛》：基于您的临床和科研经验，请您谈谈对于EGFR-TKIs治疗失败的晚期NSCLC的治疗现状以及未来的应用前景。
史美祺教授：
关于NSCLC患者在接受EGFR-TKIs治疗后耐药的治疗现状，这是一个复杂的话题。自免疫治疗在晚期肺癌领域取得突破性进展以来，主要受益者是驱动基因阴性的患者群体。在化疗基础上联合免疫治疗，疗效显著提升。
然而，对于EGFR突变阳性的患者，尤其是亚裔人群中肺腺癌患者的EGFR突变比例超过 50%，免疫治疗能否为这一大比例人群带来同样的获益呢？自从免疫药物在国际上获批，针对EGFR突变或其他驱动基因阳性人群的研究从未停歇。
早期研究可追溯至2017至2018年，当时使用的免疫单药如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗以及度伐利尤单抗等在治疗EGFR突变阳性且靶向耐药的患者中，并未显示出比化疗更优的疗效。
随后的小样本研究中，免疫治疗联合化疗在EGFR突变靶向耐药的患者中显示出初步优于化疗的治疗效果。但随着时间的推移，如KEYNOTE-789、CheckMate-722等Ⅲ期临床试验并未在此人群中显示出免疫联合化疗相较于传统标准化疗在疗效上的优越性。IMpower 150亚组数据显示，尽管有11%的EGFR和ALK阳性患者，初步显示出四药联合治疗的疗效优势，但IMpower 151研究中，免疫+贝伐珠单抗+化疗的四药联合方案较化疗+贝伐珠单抗并未改善中位PFS。
尽管这一领域多数研究结果为阴性，但也有如ORIENT-31研究和ATTLAS的临床研究等阳性结果。这些研究使用四药方案与两药化疗方案进行Ⅲ期头对头比较，主要研究终点为PFS，取得了阳性结果，但次要研究终点mOS并未取得统计学差异。
今年6月，HARMONi-A临床研究采用PD-1和VEGF双特性抗体联合化疗与传统化疗进行了Ⅲ期随机对照多中心临床研究，主要研究终点mPFS为7.1个月，与目前作为一级证据推荐的化疗±贝伐珠单抗的方案相比，优势并不明显。
在这样的背景下，免疫治疗在EGFR-TKIs耐药患者中的地位如何评判，以及如何作为治疗选择，成为众多争议的焦点。
我们的ALTER-L038研究，鉴于患者对化疗的排斥，以及受到驱动基因阴性临床研究中免疫联合安罗替尼初步疗效的启发，开展了EGFR-TKIs耐药后使用免疫药物贝莫苏拜单抗联合安罗替尼的Ⅱ期临床研究。该研究的最终mPFS达到8.97个月，OS达到28.9个月，接近29个月的OS是本研究的最大亮点。这一结果可能源于免疫加抗血管生成药物的协同增效作用，特别是与贝伐珠单抗相比，安罗替尼单药有效。
后续OS的亮眼结果，得益于两药联合，高效低毒的“去化疗”方案保证了患者的生活质量，能够提供比较好的身体条件来接受更后线的治疗。在后续治疗中，许多患者选择了化疗、放疗、靶向再挑战等抗肿瘤治疗方法，使得治疗更加丰富，患者耐受性得以持续保持。最终，患者的整体OS接近29个月，在EGFR-TKIs耐药的人群中数值已经相当亮眼。
今年的肺癌高峰论坛主要讨论了适应性治疗的概念，这是吴一龙教授每年举办的学术盛宴中的核心议题。这一概念意味着治疗延伸来讲的话，并非药物越多越好，适当做减法可能对患者的全程管理和生存期延长起到更好的成本效益。
指导专家：史美祺教授 编辑：小小熊
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