Nature：上海交大王卫庆/王计秋团队揭示“脑肠轴”调控体重新机制，中药葛根素或可用于减肥|中药|减肥|受体|小肠|王卫庆|王计秋|神经元|脂肪

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

据《柳叶刀》发布的最新数据，肥胖问题日益严峻，全世界患有肥胖症的儿童、青少年和成年人总数已超过10亿。全世界范围内的高脂肪和高热量食品的消费激增，是导致持续蔓延的肥胖症和代谢紊乱的重要原因。

虽然脂肪是饮食中重要的能量来源，但摄入过多会导致肥胖。一般认为，肠道内的脂肪吸收是通过扩散的方式实现器官自主吸收。然而，这一过程是否由脑-肠轴控制，目前仍不清楚。

2024年9月11日，上海交通大学医学院附属瑞金医院王卫庆、王计秋团队在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：A brain-to-gut signal controls intestinal fat absorption 的研究论文。

该研究表明，肠道对脂肪的吸收受到大脑直接调控，抑制这条“脑-肠轴”，会导致小肠上皮细胞的微绒毛缩短，从而缩小吸收表面积，减少对脂肪的吸收，增加脂肪通过粪便的排除，从而促进体重减轻。该研究还展示了来自中药葛根的天然化合物葛根素（puerarin）可以靶向抑制这一“脑-肠轴”，帮助实现排油减肥。

为了有效地吸收脂肪，动物肠道进化为一个吸收系统，包括一条长长的肠道，突出的绒毛结构，以及丰富的肠系膜血管、淋巴管和神经末梢。该系统能够精细地调控对能量供应状态的反应，包括从禁食到进食的过渡和从低脂肪饮食到高脂肪饮食的转变。

值得注意的是，肠道脂肪吸收一直被认为是一种器官自主过程，主要以扩散的形式进行，部分通过蛋白质辅助的脂质运输。而最近的一些研究表明，脑源性因子可能与小肠中的脂肪吸收有关。

在迷走神经系统中，孤束核（NTS）和迷走神经运动背核（DMV）作为脑-肠轴的枢纽发挥作用。在NTS接收来自肠道的多种迷走传入信号并整合来自其他区域的信号后，综合信号被传递到DMV，其中特定的神经元提供不同的输出响应以调节胃肠运动并增强消化。迷走神经切断术与胃窦切除术结合会导致胃运动功能受损，从而降低脂肪吸收，并导致肠道内食物颗粒的消化不良。是否来自DMV的迷走传出神经在生理上直接调控肠道脂肪吸收，尚不清楚。

在这项最新研究中，研究团队通过调控迷走神经运动背核（DMV）神经元的活动来揭示它们在控制小肠脂肪吸收中的作用。

研究团队发现，通过抑制GABAA受体α1亚基（GABRA1）阳性的DMV神经元的活动，可以增强脂肪从粪便中排出并体重减轻。这些发现揭示了一个以前未知的脑-肠轴，它控制着肠道的脂肪吸收，该研究还鉴定出一种可应用的药物——葛根素（puerarin），它可以靶向抑制这一脑-肠轴，帮助实现排油减肥。

具体来说，该研究证明了迷走神经运动背核（DMV）在肠道对脂肪的吸收过程中扮演着关键角色。DMV神经元失活会减少肠道的脂肪吸收，从而导致体重减轻，而激活DMV则会增加肠道的脂肪吸收并导致体重增加。值得注意的是，失活投射到空肠的DMV神经元亚群会缩短微绒毛的长度，从而减少脂肪的吸收。

此外，该研究还发现了一种来自中药葛根的天然化合物——葛根素（puerarin），它模拟了DMV-迷走神经通路的抑制作用，从而导致脂肪吸收减少。

研究团队进一步利用光亲和化学方法和冷冻电显镜对GABAA受体-葛根素复合物结构进行了研究，发现了葛根素与GABAA受体α1亚基（GABRA1）的一个调节性位点结合。值得注意的是，在DMV中条件性敲除Gabra1几乎完全消除了葛根素引起的肠道脂肪吸收减少。