Nature：浙江大学王迪/池哲勖团队揭示利用炎症促进损伤或衰老组织修复的新机制|巨噬细胞|微环境|池哲勖|浙江大学|炎症|王迪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

在多细胞动物中，再生过程取决于伤口微环境中各种细胞类型的协调作用，其中巨噬细胞发挥着核心作用。在组织再生过程中，巨噬细胞的功能状态是动态的，它与基质和其他免疫成分之间存在复杂的相互作用，以实现成功的愈合过程。这种复杂的细胞间通讯不仅包括传统的蛋白质配体-受体对，还包括作为信使的小分子代谢物，它们在伤口微环境中扩散。尽管已经提出了巨噬细胞引导的代谢相互作用的重要性，但这些代谢信号是如何主动释放到愈合环境中的，以及它们对邻近细胞的潜在影响尚未得到充分研究。

炎症是一种进化上保守的过程，旨在通过加强机体稳态的防御机制，保护机体免受有害刺激的影响，并保持组织和器官的功能和结构完整性。作为各种炎症级联反应的终点，GSDMD的切割会导致膜孔的形成，从而启动细胞焦亡（Pyroptosis），释放出许多促炎细胞因子，在抵御病原体入侵和炎症性疾病方面发挥主要作用。

除了在细胞死亡方面的经典作用外，GSDMD在不同的情况下还有调控细胞稳态的非焦亡作用，但我们对GSDMD的非经典功能是否参与组织再生过程知之甚少。虽然已经报道了一些小蛋白通过GSDMD孔道进行分泌，但完整的代谢分泌组及其对生理过程的影响尚不明确。

2024年9月11日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院王迪教授、池哲勖研究员等在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Gasdermin D-mediated metabolic crosstalk promotes tissue repair 的研究论文。

该研究发现，当组织损伤时，会激活巨噬细胞进入一种“超活化”状态，在细胞膜上形成Gasdermin D（GSDMD）蛋白孔洞作为通道释放特定脂质分子——11,12-环氧二十碳三烯酸（11,12-EET）来促进组织损伤修复。揭示了巨噬细胞和肌肉干细胞（MuSC）之间由Gasdermin D（GSDMD）指导的代谢物串扰机制，为损伤或衰老组织的再生提供了治疗新见解。

早期再生微环境的建立对于组织再生至关重要。Gasdermin D（GSDMD）依赖的细胞焦亡（Pyroptosis）在遭受多种损伤时会释放炎症细胞因子。然而，我们对其在随后的组织再生和维持稳态中的作用知之甚少。

在这项最新研究中，研究团队发现，巨噬细胞的GSDMD缺乏会延缓组织恢复，对局部炎症微环境或裂解性细胞焦亡过程影响不大。超活化巨噬细胞（Hyperactivated Macrophage）的代谢产物分泌组分析揭示了GSDMD的非经典代谢分泌功能。

研究团队进一步确定了11,12-环氧二十碳三烯酸（11,12-EET）是超活化巨噬细胞分泌的一种具有生物活性的促愈合氧化脂质，其分泌依赖于GSDMD。直接补充11,12-EET，或通过敲除其水解酶Ephx2基因来增加11,12-EET的积累，都可以加速肌肉再生。研究团队还进一步证明了Ephx2表达水平在衰老肌肉组织中积累。而连续的11,12-EET治疗使衰老的肌肉恢复年轻活力。

从机制上来说，11,12-EET通过调节成纤维细胞生长因子（FGF）的液-液相分离（LLPS），增强FGF-FGFR信号通路，从而促进肌肉干细胞（MuSC）的激活和增殖。