虽然是医药人，但谁家没有一位正在与高血压、糖尿病、冠心病等慢性病抗争的长辈呢？ 血压、血糖、血脂、颈动脉斑块、脂肪肝、肾功能等常常一起警报。
这两年，随着肥胖这个问题被解决，胖猫注意到在海外的抗衰老研究领域，一场深刻的认知革命正在发生，衰老本身，正被越来越多地视为一种可以被干预和治疗的疾病。
从衰老生物学看，它们有共同底层变化，如慢性炎症、细胞衰老、代谢紊乱、组织修复力下降、免疫监视减弱。
今天要说的免疫衰老，就是这张网最关键的线条。
01
慢病和年龄相关
年龄是慢病的风险因素之一，很多慢病都有明显的年龄相关性。
多病共存也是衰老慢病的特点。
高血压患者合并糖尿病，糖尿病合并脂肪肝和慢性肾病，冠心病合并炎症指标升高和肌少症，这都很常见。
每种病有自己的病因，但底层几乎都和免疫相关。
动脉粥样硬化斑块里有巨噬细胞、T细胞、B细胞和炎症因子。肥胖脂肪组织里有免疫细胞浸润和促炎信号。神经退行性疾病里，小胶质细胞长期处在激活或预激活状态。
慢病不是某个器官老坏了，是免疫、代谢、炎症和组织修复长期失衡后的临床结果。
02
免疫衰老≠免疫力低
免疫衰老的英文全称immunosenescence，指随年龄增长免疫结构和功能重塑。
它不能简单翻译成免疫力下降。
免疫衰老一边防御下降，新病原应答变弱，感染后易进展为重症，疫苗接种抗体反应和细胞免疫反应低于年轻人。
另一边是慢性炎症上升。
即使没有明确感染，老年机体也可能处在低度炎症状态，这个现象叫炎症性衰老，也就是inflammaging。
它与IL-6、TNF-α、IL-1β、CRP等炎症信号升高相关，并参与心血管病、代谢病、神经退行性疾病、肿瘤和衰弱。
所以“提高免疫力”这类话某种意义上是忽悠人的。
中老年人和慢病患者不需要无差别增强免疫，而是要恢复免疫稳态。
保留抗感染和抗肿瘤能力，降低慢性炎症，减少自身攻击，维持组织修复。
03
免疫系统为啥变老？
免疫系统的老化，会波及几乎所有免疫器官和细胞。
骨髓、胸腺、淋巴结、脾脏、外周血、组织驻留免疫细胞、肠道菌群和代谢器官，都不会被落下。
胸腺是T细胞发育和中枢耐受建立的主要场所，但也是人体最早退化的免疫器官之一。
青春期后，功能性胸腺上皮区减少，脂肪组织增加，初始T细胞输出下降。
外周T细胞库就只靠存量细胞扩增，不再补充新细胞，所以TCR repertoire变窄，免疫识别威胁能力受限。
再看造血系统，年龄增长后，造血干细胞会出现功能下降和谱系偏移，常见的是髓系偏向增强、淋巴系生成下降。
上游供给变了，外周免疫格局也跟着变。
和T细胞一样新生B细胞减少，BCR多样性下降，生发中心反应和抗体亲和力成熟可能受损。
还有衰老细胞积累和SASP。
衰老细胞不再增殖但并不消停，会分泌炎症因子、趋化因子、基质重塑酶和生长因子，这称为SASP，即Senescence-associated secretory phenotype。
SASP短期内可帮助组织修复、限制肿瘤发生，招募免疫细胞清除异常细胞。
长期存在会成为慢性炎症来源，推动组织纤维化、血管功能障碍和肿瘤微环境重塑。
免疫系统变老大致就是免疫器官退化➡️免疫库变窄➡️衰老细胞积累➡️代谢通路偏移➡️炎症信号越来越难关闭。
04
慢性炎症，慢病暗火
炎症性衰老不是急性感染的高强度炎症，而是长期存在的低水平免疫激活。
患者不一定发热，也不一定疼痛，但组织微环境已变了。
血管中慢性炎症会影响内皮细胞功能，增加黏附分子表达，促进单核细胞进入血管壁，并参与LDL氧化和斑块形成。
脂肪组织的慢性炎症促进巨噬细胞浸润和促炎因子释放，干扰胰岛素信号，推动胰岛素抵抗。
在肾脏，炎症、氧化应激和纤维化相互促进，参与慢性肾病进展。
等等。。。
炎症性衰老原因很多。
衰老细胞的SASP，损伤相关分子模式，尤其是细胞碎片、线粒体DNA和核酸片段都可能是原因。
肠道菌群失衡和屏障功能下降，可让微生物相关分子持续刺激免疫；
肥胖、高糖、高脂、睡眠不足和慢性感染，也会增加炎症负担。
炎症性衰老不是单一炎症因子升高，多个通路都有作用。
所以单纯把某个指标降下来，不一定能解决慢病问题。
05
免疫如何介导慢病
典型场景是心血管病，动脉粥样硬化已不能被简单看成脂质沉积。
LDL进入血管内膜后发生氧化和修饰，形成氧化特异性表位，随后吸引免疫细胞。
巨噬细胞吞噬脂质后形成泡沫细胞，T细胞和B细胞参与局部炎症调控，血管平滑肌细胞也会改变表型并参与斑块重塑。
免疫衰老让血管长期处在促炎和修复低效状态，增加斑块进展和不稳定风险。
衰老还增加肿瘤风险，一方面因DNA损伤和突变积累，另一方面因免疫监视下降，异常细胞更易逃逸。
与此同时，慢性炎症和SASP可能改变组织微环境，促进血管生成、基质重塑和免疫抑制。
免疫衰老会影响先天免疫识别、抗原呈递、T细胞和B细胞功能等。
这也是为什么老年人对疫苗反应更差。
老年疫苗需专门针对免疫衰老设计的策略，比如更强佐剂、高剂量、加强免疫、不同递送系统和个体化接种时间。
肥胖、II型糖尿病和脂肪肝等代谢病也会影响免疫。
代谢异常和免疫衰老会交互反馈，代谢病推动炎症，炎症加重胰岛素抵抗，胰岛素抵抗继续放大代谢炎症。
免疫治疗也会收到免疫衰老的影响。
机制上T细胞的衰老、炎症性衰老、组织微环境改变和衰老细胞积累，都可能增加PD-1治疗副作用发生。
这提示临床不能只看药物和肿瘤，相同免疫治疗，在不同年龄患者身上，可能产生不同疗效和风险。
这些场景连起来，免疫衰老的临床意义就很清楚了。
对生物医药行业来说，这个方向的转化价值也在不断攀升！
免疫年龄评估、炎症因子谱、TCR/BCR repertoire、单细胞免疫图谱、senolytics、senomorphics、老年疫苗佐剂、免疫代谢干预，都可能成为未来研发和临床分层的重要工具。
慢病不是突然发生的，往往在免疫、代谢、炎症和组织衰老的长期失衡中逐渐形成。
搞清免疫衰老这条线索，才有机会从疾病形成阶段干预。
胖猫目测未来几年的风口会起，我们也会持续关注！
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