前言

在KRAS G12C突变的高选择性抑制剂打破“不可成药”的魔咒之前，关于KRAS突变人群的靶向治疗研究进展一直较为缓慢，始终未取得实质性突破。基于此，本期文章将带您一起了解KRAS突变晚期NSCLC的当前治疗现状与前期艰难探索。

KRAS基因突变的致癌机制

1982年，KRAS被首次发现为人类肿瘤相关的致癌基因，其属于RAS基因家族，该家族成员还包括HRAS和NRAS[1,2]。KRAS基因编码的是一种小型GTPase膜结合蛋白，在细胞生长调节的信号转导中起着“开关”作用。KRAS蛋白具有失活（与GDP结合）和激活（与GTP结合）两种状态，其状态转换受到两种调节因子控制，一类是促进激活状态的鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEFs），一类是抑制活性状态的GTP酶活化蛋白（GAPs）。在激活状态下，KRAS将来自细胞表面受体的上游信号向下传递，包括RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR、RALGDS/RAL和TIAM1/RAC等（图1），以控制正常的细胞功能和增殖。但KRAS突变则会导致KRAS蛋白持续保持与GTP结合的活化状态，GTP解离减少，持续激活下游信号传导导致不可控的细胞增殖，进而诱发癌症[1]。

图1. KRAS相关信号通路

KRAS G12C基因突变NSCLC流行病学及临床病理特点

数据显示，约1/7的癌症患者携带KRAS基因突变[3]。在NSCLC患者中，KRAS突变在亚裔人群中的占比约为10%，在西方人群中占比超过25%，是NSCLC常见的致癌驱动基因之一[4]。在KRAS突变NSCLC患者中，又以KRAS G12C突变亚型最为常见，占比33.6% [5]， 80%~90%为腺癌患者，鳞癌患者占比较低[6,7]。在高加索人群中，KRAS突变常见于女性和有吸烟史的患者[6]。但在中国人群中，KRAS突变则常见于男性和有吸烟史的患者，且KRAS G12C突变较KRAS非G12C突变NSCLC更好发于男性患者（85.2% vs 67.4%， P<0.0001）和有吸烟史（76.2% vs 53.4%，P=0.02）的患者[6]。

有研究显示，KRAS突变NSCLC患者中超50%（53.5%）携带共突变，最常见共突变为TP53（39.3%），其次为STK11（19.8%）和KEAP1（12.9%）[3]。TP53、STK11、KEAP1等共突变在不同KRAS突变亚型中的发生率具有显著差异（P < 0.0001）[7]。其中，TP53、STK11、KEAP1在KRAS C12C突变NSCLC中的发生率依次为48.9%、23%和6.3%[8]。此外，高TMB（≥10 mt/Mb）的发生率在不同KRAS突变亚型中也具有显著差异(P＜0.001)，其在KRAS G13X突变中发生最频繁（50%），在KRAS G12C中的发生率为36.4%。在PD-L1表达水平上，KRAS G12C突变较KRAS 非G12C突变NSCLC最有可能为PD-L1阳性（65.5%，TPS≥1%）和PD-L1高表达（41.3%，TPS≥50%）[7]。既往研究提示，与 KRAS 野生型NSCLC患者相比，KRAS突变携带者往往预后不佳[9]，而存在STK11、KEAP1等共突变的患者生存状况更差[3]。

KRAS G12C突变及KRAS突变NSCLC的当前治疗选择

当前，对于KRAS G12C突变晚期NSCLC的一线治疗，NCCN和CSCO指南均推荐该类患者参考晚期无驱动基因NSCLC进行以化疗±PD-(L)1抑制剂为主的治疗方案；对于其他KRAS突变亚型的NSCLC患者，NCCN指南与CSCO指南尚未将该类人群的治疗策略单独列出，均参考晚期无驱动基因NSCLC，以化疗和/或免疫治疗为主[10,11]。因此，KRAS突变晚期NSCLC患者目前的整体治疗选择较为有限。

2022 ASCO年会报告的FDA汇总分析显示，KRAS突变NSCLC患者进行免疫联合化疗、免疫单药或化疗单药一线治疗的中位总生存期（mOS）依次为22.4个月、16.2个月和17.1个月，提示KRAS突变患者似乎可从免疫联合化疗中获益更多，且与PD-L1表达无关；KRAS G12C突变患者展现出相似结果，一线免疫联合化疗、免疫单药或化疗单药的mOS依次为20.8个月、11.8个月和17.5个月 [12]。然而，Keynote189研究的探索性分析提示，对于KRAS G12C突变NSCLC，帕博利珠单坑联合化疗较安慰剂联合化疗一线治疗并未显著改善OS（18 vs 25个月，HR=1.14，95% CI 0.45-2.92）；在任意KRAS突变的NSCLC中，OS同样未显著获益（21 vs 14个月，HR=0.79，95% CI 0.45-1.38）[13]。

图2. KRAS G12C突变及KRAS突变NSCLC一线化疗和/或免疫治疗的OS数据（以上仅做数据汇总，请谨慎解读，勿直接比较）

另外，IMpower150研究也对KRAS人群的四药疗效进行了分析，数据显示，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗（ABCP）vs 阿替利珠单抗+化疗（ACP）vs 贝伐珠单抗+化疗（BCP）一线治疗的mOS依次为19.8m vs 11.7m vs 9.9m，且ABCP和ACP的OS均显著优于BCP，但ABCP方案在合并STK11和/或KEAP1突变的患者中仍获益有限，mOS未超过一年[14]。

在后续治疗中，KRAS突变晚期NSCLC的治疗选择更为有限，多以化疗单药或免疫单药为主。在KRAS突变晚期NSCLC经治人群中，化疗单药的mOS仅为10个月左右，免疫单药虽较化疗单药疗效有所改善[15,16]，且对于一线已使用过免疫治疗的患者后线再使用免疫治疗能否再获益有待探讨。

总体而言，在当前以化疗、免疫治疗为主要治疗手段的KRAS突变晚期NSCLC中，虽然有研究提示以免疫治疗为基础的治疗方案疗效似乎更佳，但KRAS突变细分人群获益，仍待进一步探索。

KRAS突变NSCLC既往间接靶向治疗探索相对低效，并未取得实质性突破

长期以来，KRAS突变难以成药，主要原因包括两个：其一，KRAS分子和其他大量可获得的细胞质GTP结合蛋白亲和力极高，这使得竞争性抑制剂的开发非常困难；其二，KRAS蛋白表面光滑，缺乏深层的或药理学上可操作的小分子结合口袋[3,17]。因此，既往探索多基于间接靶向策略集中于开发KRAS的下游抑制剂以及表观遗传学方法。

1

下游信号抑制——MEK抑制

RAF/MEK/ERK作为 KRAS的下游信号通路之一，研究者既往对MEK抑制剂司美替尼和曲美替尼均进行了相关探索。一项II期研究显示，司美替尼联合多西他赛治疗既往经治的KRAS突变晚期NSCLC较安慰剂联合多西他赛可显著改善PFS（5.3 vs 2.1个月，HR=0.58，P=0.014），但OS无显著获益（9.4 vs 5.2个月，HR=0.80，P=0.21）[18]；后续进行的III期SELECT-1研究则提示，司美替尼联合多西他赛治疗既往经治的KRAS突变晚期NSCLC较安慰剂联合多西他赛既不能改善PFS（3.9 vs 2.8个月，HR=0.93，P=0.44），也不能改善OS（8.7 vs 7.9个月，HR=1.05，P=0.64）[19]。另一种MEK抑制剂曲美替尼同样未取得有效结果，一项II期研究显示，曲美替尼较多西他赛治疗既往经治的KRAS突变晚期NSCLC PFS并无显著差异（12周 vs 11周，HR=1.14，P=0.5197）[20]。

2

下游信号抑制——PI3K/mTOR抑制

PI3K/Akt/mTOR也是KRAS下游信号通路的主要分支之一，研究者对抑制该通路的有效性也进行了相关探索。II期BASALT-1研究探索了泛PI3K抑制剂Buparlisib在PI3K通路激活的复发性NSCLC中的治疗效果，但由于该研究在首次期中分析中未达到治疗预期，进而终止了后续研究[21]。另一项II期研究探索了mTOR抑制剂Ridaforolimus治疗既往经治的KRAS突变晚期NSCLC的治疗疗效，研究数据同样不理想，8周时的总缓解率仅为1%[22]。

3

表观遗传

除开发下游抑制剂外，表观遗传学方法也是探索方向之一。有研究证明，Ras蛋白必须经过法尼基化修饰才可以定位到细胞膜，进而促进肿瘤的发生。理论上，法尼基转移酶抑制剂（FTI）能够通过抑制Ras蛋白的法尼基化修饰，使其无法结合到细胞膜上，从而抑制肿瘤生长与转移[23]。FTI lonafarnib和tipifarnib的临床前研究显示，FTI可有效阻断KRAS驱动的癌细胞生长，但FTI在NSCLC的临床试验中并未展现出临床活性[24]。FTI应用不佳的原因可能归因于存在不同的RAS突变异构体、KRAS突变特异性等位基因或共突变。

回顾KRAS突变NSCLC的既往靶向治疗探索可发现，基于KRAS下游抑制剂以及表观遗传学方法的间接靶向策略整体治疗疗效不尽人意，长期以来未有突破性进展，极大限制了患者的治疗选择。但后续直接靶向KRAS蛋白的高选择性KRAS G12C抑制剂的出现，打破了KRAS突变的不可成药魔咒，开启了KRAS突变NSCLC的靶向治疗新局面。

小结

目前，KRAS突变晚期NSCLC的治疗选择仍以化疗、免疫治疗为主，患者的整体治疗选择较为有限。既往针对KRAS信号通路下游蛋白抑制剂以及法尼基转移酶抑制剂的间接靶向治疗研究也未取得预期结果。但在不断地碰壁中、摸索中，直接靶向KRAS G12C的相关研究为KRAS突变NSCLC的治疗带来了新曙光，KRAS突变实现了从不可成药到直接靶向治疗的转变，为患者带来新的治疗选择。

下期内容将为您带来“KRAS G12C破译之旅——第2站：突破新生，KRAS G12C突变晚期NSCLC的成药机制与研发现状”，敬请期待！

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编辑：Shirley

审校：Shirley

排版：Yian

执行：Babel

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