【第四届检验与临床（内分泌疾病）案例展示全国决赛稿件】
作者 |张伟1， 付真真2
单位| 江苏省人民医院 1. 检验学部 2. 内分泌科
前言
化学发光法是目前临床实验室睾酮检测的常用方法，然而，其检测过程存在多种不同类型的干扰可引起结果差异，进而可能导致临床决策错误。本文就本院诊治的一例罕见女性高水平睾酮病例进行报道。
案例经过
患者女性，40岁，因“月经不规律9个月，伴脱发1月余”，曾于2017年7月26日于外院1检查性激素水平，结果示：睾酮显著升高，硫酸脱氢表雄酮，雌二醇，孕酮，泌乳素，促卵泡生成素，黄体生成素，性激素结合蛋白等均在正常范围。
患者2017年8月22日至我院内分泌门诊复查睾酮仍提示结果显著升高。
患者2017年9月6日至外院2复查性激素，提示睾酮显著升高，余正常范围。子宫附件超声示：子宫内膜回声不均匀。肾上腺超声示：两侧肾上腺区未见明显异常包块。
患者后为求病因，入我院治疗。于2017年9月19日收治于本院内分泌科。既往史、个人史、家族史均无特殊。有“庆大霉素”过敏史，否认食物过敏史。
入院后：
1、体格检查均无异常。
2、三大常规及生化检查：未见明显异常。
3、内分泌激素检查：促肾上腺皮质激素、皮质醇、硫酸脱氢表雄酮，雌二醇，孕酮，泌乳素，促卵泡生成素，黄体生成素，性激素结合蛋白、甲功全套及甲状旁腺素结果均正常，睾酮结果仍显著升高。
4、物理检查：心电图、胸部CT、腹部及心脏彩超均未见异常。
5、初步诊断：结合患者病史、临床表现及实验室检查，初步诊断为“睾酮水平升高原因待查 多囊卵巢综合症？卵泡膜细胞增殖综合征？先天性肾上腺皮质增生？”。
患者外院及我院异常睾酮结果见表1.
表1 患者内分泌激素检测结果汇总表
注：/表示结果不详。
案例分析
01临床案例分析
本例患者是中年女性睾酮检测结果异常增高。患者于2017年2月27日开始减肥，三餐食用代餐和水，3月10日后逐渐停早餐，至2017年4月19日体重减少11 kg。
2017年4月19日至2017年9月5日体重减少2.5 kg，减肥至今体重共下降13.5kg（减肥前体重：77.5 kg，减肥后体重：64 kg）。
患者今年1月份开始，月经周期不规律，近3个经期延长4-5天，一月前无明显诱因下脱发，发量日渐减少。患者既往因脱发就诊相关科室，铁蛋白：7.3 ng/mL，医嘱予长期口服多糖铁复合物（红源达）胶囊一日1次，一次1粒，追溯其病史，无血常规、血红蛋白相关检查报告，故暂不予缺铁性贫血诊断。
患者入院前睾酮水平异常升高，目前考虑诊断为多囊卵巢综合症？卵泡膜细胞增殖综合征？先天性肾上腺皮质增生？患者入院完善相关检查，结果示患者肾上腺功能未见明显异常，先天性肾上腺皮质增生可能性小，既往患者子宫附件超声未见明显异常，卵巢功能未见明显异常，多囊卵巢综合征可能性较小。
OGTT结果示胰岛功能未见明显异常。戈拉瑞林试验结果未见明显异常。HCG兴奋试验无明显反应，故患者体内存在睾丸可能性小。中剂量地塞米松抑制试验结果提示未见明显异常表现。
考虑该患者的病史、临床表现、对药物治疗的反应性均和实验室检查不符，初步推测实验室结果可能存在干扰。
02检验案例分析
接到临床对于检测结果的质疑后，检验科专业组负责人组织专业组团队对患者历次数据进行了认真分析，回顾患者两个月以来在包括我院的3家医院（本院及外院1-2）进行过的睾酮检测结果，三个实验室数据结果较为一致，基本可以排除分析中的检测错误。
进一步调查发现，我院与外院（1-2）三个实验室全部使用A检测系统，故考虑将患者标本送至两个使用B检测系统的实验室检测，睾酮结果均在正常范围。
鉴于此，我们将标本送至使用C检测系统的实验室检测，睾酮结果也在正常范围。由此引发我们思考，患者血清中是否存在针对A检测系统未知的特定干扰？我们决定将该患者血清送回A检测系统生产厂家国内实验室进行干扰物分析，在使用嗜异性受体阻滞剂和碱性磷酸酶阻滞剂对样品进行预处理后，睾酮结果仍是高水平，未发现导致高睾酮结果的干扰源。
因此，样品最终被送到参考实验室，在那里使用液相色谱串联质谱法（LC-MS/MS）测量睾酮。LC-MS/MS检测睾酮水平正常，结果与患者的临床表现一致。
至此，根据睾酮检测金标准结果，患者睾酮水平在正常范围，并且患者无明显高雄激素血症的临床表现，患者得到结果正常的诊断。
知识拓展
女性的睾酮主要由卵巢和肾上腺产生。目前检验科常采用化学发光法检测睾酮，商品化的睾酮免疫检测由几种抗体反应组成，并基于每个抗体对一种独特抗原具有强烈和特异性亲和力的假设，但事实并非如此。
因此，基于商品化的睾酮免疫检测可能会受其他物质干扰，如患者血液中的蛋白质（如异嗜性抗体和结合蛋白）、雄激素化合物、药物等。这些干扰物质，往往与睾酮具有高度的结构相似性。睾酮检测干扰也会出现在男性，但却很少影响结果，原因是男性的睾酮水平更高。女性中因异嗜性抗体干扰而导致睾酮水平异常升高的报道较少[1]。
有关雄激素化合物的研究主要集中在达那唑（一种具有雄激素和抗雌激素特性的促性腺激素抑制剂）和米非司酮[2]。内源性化合物，如玛咖（Lepidium meyenii），是一种植物产品，被怀疑会引起雌性睾酮免疫测定干扰[3]。
性激素结合球蛋白（SHBG）与硫酸脱氢表雄酮（DHEA）由于其相对较高的循环浓度，可能与睾酮测量交叉反应，也会导致女性睾酮水平增高[4-6]。此外，还应高度重视睾酮检测的分析前问题[7]。
但在我们的病例中，患者的DHEA和SHBG水平正常，也没有任何这类药物的摄入史，同时也排除了异嗜性抗体的干扰。
案例总结
本例“患者”的诊治经过给临床医师的启示是当临床表现与实验室检查不符时需及早考虑检验干扰物的存在，错误的睾酮升高可能导致误诊，进而进行治疗，导致严重的后果。明确干扰物的存在，减少误诊和过度诊疗，可避免产生不良的临床后果。
此外睾酮的日变化、标准化的参考范围较差，以及免疫测定法无法准确检测低浓度睾酮，有时，异常升高的检测结果可能仅仅是基于检测的局限性。
检验工作者应关注包含分析中的全过程，对于不能解释的结果，应该通过阅读文献，及时与临床医生交流，必要时进行验证，积极查找原因，避免发出不正确报告。
专家点评
本案例是一例因为“患者”体内存在干扰物质导致睾酮结果异常，易引起错误诊治的典型案例，对临床医生的诊疗思维有极大的启发和促进，当患者的体征以及各项检查与检验结果的提示不一致时，首先要排除检验结果受干扰带来的结果错误，以避免不必要的检查和治疗，给患者带来经济上和心理上负担。
当患者实验室检验结果与临床表现不一致时，检验工作者应对分析中的全过程进行分析、查找原因，如仍然不能解释结果的异常，应该积极查阅文献，积极发现潜在的影响因素，包括药物使用、饮食或环境等可能因素，分别进行验证，确认影响因素，确保发出正确的报告单。
本案例中检验科工作人员接受到临床质疑后，由易到难，抽丝剥茧地进行了认真分析，多种方法验证，查找原因，最终获得了正确的检验结果，这对日常检验工作有较强的指导意义。
参考文献
[1]Ramaeker D, Brannian J, Egland K, McCaul K, Hansen K. When is elevated testosterone not testosterone? When it is an immunoassay interfering antibody. Fertil Steril 2008;90:886–8.
[2]Kane J, Middle J, Cawood M. Measurement of serum testosterone in women; what should we do? Ann Clin Biochem 2007;44:5–15.
[3]Srikugan L, Sankaralingam A, McGowan B. First case report of testosterone assay-interference in a female taking maca (Lepidium meyenii). BMJ Case Rep 2011;2011:bcr0120113781.
[4]Middle JG. Dehydroepiandrostenedione sulphate interferes in many direct immunoassays for testosterone. Ann Clin Biochem 2007;44:173–7.
[5]Masters AM, Hähnel R. Investigation of sex-hormone binding globulin interference in direct radioimmunoassays for testosterone and estradiol. Clin Chem 1989;35:979–84.
[6]Slaats EH, Kennedy JC, Kruijswijk H. Interference of sex-hormone binding globulin in the “Coat-A-Count” testosterone no-extraction radioimmunoassay. Clin Chem 1987;33:300–2.
[7]Raff H, Sluss PM. Pre-analytical issues for testosterone and estradiol assays. Steroids 2008;73:1297–304.
说明：本文为原创投稿，不代表检验医学新媒体观点。转载时请注明来源及原创作者姓名和单位。
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编辑：李玲 审校：陈雪礼
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