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同时服用多种口服降糖药，血糖无法有效控制，同时还出现了药物不良反应……如何改善这位患者的各项血糖指标，实现多维血糖管理，在控糖的同时简化方案、改善不良反应？全新机制GKA助力实现疗效与体验双升级！
2型糖尿病（T2DM）是一种进展性疾病，在控制疾病进展的过程中，血糖管理尤为重要。关于T2DM患者的血糖状况，糖化血红蛋白（HbA1c）是评估长期血糖控制的“金标准”，餐后血糖（PPG）体现患者机体的降糖能力，血糖范围内时间（TIR）反映血糖的波动情况[1]......同时管理多种血糖指标，是不是需要用很多种药物？如何简单、有效、安全地进行全方位的血糖管理？这个病例，或许能为你带来启发！
病例资料
患者，男，45岁，工人。
主诉：发现血糖升高8年，乏力1月。
现病史：
患者病程中近期无发热、咳嗽，无明显视物模糊，偶有手足麻木、针刺感；无颜面部及双下肢浮肿，无间歇性跛行；无双下肢乏力，偶有胸闷，无气喘胸痛；无头晕、头痛，大小便正常，睡眠饮食可，近期体重下降约3kg。
既往病史：既往有肺结节、肾结石病史，否认“高血压、冠心病、脑梗塞”病史。
个人史：否认吸烟、饮酒史。
家族史：舅舅、表哥患有T2DM。
体格检查：
其他：神清，全身皮肤粘膜无黄染，全身浅表淋巴结无肿大，颈软，无抵抗感，无颈静脉充盈，气管位置居中，胸廓正常，无肋间隙增宽，双肺叩诊清音，呼吸音清音，未闻及干湿啰音，未闻及哮鸣音，心界叩诊无扩大，节律齐，心音正常，无杂音。腹部平坦，无腹部压痛，无腹部反跳痛，颈静脉回流征阴性。双下肢无凹陷性浮肿。两侧足背动脉搏动减弱，四肢末梢浅感觉减退。四肢肌力、肌张力正常，NS（-）。
实验室检查：
辅助检查：
通过一系列的检查，医生诊断该患者为T2DM伴周围神经病变，以及高脂血症。
立于“危墙”多面楚歌，百余种疾病息息相关
该患者为中年男性，T2DM病史8年，胰岛功能欠佳，且合并有糖尿病慢性并发症。既往使用了二甲双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂（AGI）、二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂（DPP-4i）、钠-葡萄糖共转蛋白2抑制剂（SGLT-2i）等多种口服降糖药，然而血糖控制仍不达标，空腹血糖（FPG）7-9mmol/L，PPG 13-14mmol/L，HbA1c7.5%，均高于正常水平。
因此，这位患者的血糖管理需要关注多个角度，追求更高层次的“优质达标”，在降低高血糖的同时，多个维度血糖达标，并尽量避免低血糖。
多年来血糖管理指标持续发展，维度不断进阶，临床应重点关注“四维指标”管理（图1），即长期血糖、餐后血糖、血糖变异性和低血糖，对应的主要指标分别是HbA1c、餐后血糖PPG、血糖范围内时间（TIR）、葡萄糖低于目标范围时间（TBR）（图1）[2]。
图1 血糖管理的“四维指标”
HbA1c＜7.0%；FPG 4.4-7.0mmol/L；PPG＜10.0mmol/L。同时，还需要平稳控糖，兼顾血糖控制与低血糖发生风险。
要达到这一血糖控制目标，用药方案选择也需要考虑患者个人需求。对该患者而言，原方案使用多种药物，服药次数较多，严格依从较为困难，且发生胃肠道不良反应，体重下降明显。因此，患者希望使用简单便捷、不良反应小、控糖效果佳的新方案。
基于这位患者的整体需求，调整其治疗方案为：停用阿卡波糖及达格列净，应用沙格列汀二甲双胍联合多格列艾汀治疗。
此方案中使用的多格列艾汀是全新机制的葡萄糖激酶激活剂（GKA）药物，通过“葡萄糖浓度依赖”的方式结合于葡萄糖激酶（GK）的活性调节位点发挥作用。
血糖调控核心器官的GK能够感知葡萄糖浓度变化，将葡萄糖信号转换为各器官的协同响应，启动三大核心调糖器官的“自主调节”，开启降糖或升糖机制，维持血糖稳态。多格列艾汀作用于胰岛、肠道的内分泌细胞以及肝脏等器官中的GK靶点，改善T2DM患者受损的GK功能，增加机体对血糖变化的感知能力，改善受损的葡萄糖刺激的胰岛素和胰高糖素样肽-1（GLP-1）分泌能力以及肝糖原合成，从而重塑T2DM患者的血糖稳态，为综合管理T2DM的“四维指标”提供了一种新选择（图2）[5,6]。
图2 多格列艾汀启动“肝-胰-肠”三循环协同作用[5,6]
治疗方案调整后，从CGM数据中可观察到，患者的多个血糖指标均趋于平稳、正常：
患者的FPG下降到6.5mmol/L左右，PPG降至9.8mmol/L左右，且血糖波动幅度逐渐减小，TIR达90%，无低血糖事件发生，达到了预设的血糖控制目标（ 图3）。
图3 患者的CGM数据
病例总结
此例患者具有8年的糖尿病史，胰岛功能欠佳，且合并糖尿病慢性并发症。尽管先前使用了多种降糖药物，但其血糖控制仍不理想，胃肠道不良反应明显，体重下降。根据患者多维降糖、简化方案、减少不良反应的个性化需求，临床为其停用阿卡波糖及达格列净，加入多格列艾汀。此后，患者的PPG、TIR、HbA1c等多种血糖管理指标趋于正常，治疗耐受性良好，没有发生低血糖事件。在T2DM治疗中，新型药物多格列艾汀为患者提供更多的治疗选择，为改善血糖“四维指标”、重塑血糖稳态增添利器。
新药速递
多格列艾汀是全球首创、我国自主研发的一类GKA药物，用于控制成人T2DM患者的血糖。经生活方式干预血糖控制不达标的患者，多格列艾汀单药或与二甲双胍联合治疗降糖效果确切，耐受性良好，成为临床治疗T2DM的新武器。
SEED研究纳入463例未用药的新诊断T2DM患者，按2:1的比例随机分配至多格列艾汀单药治疗组或安慰剂对照组。该研究提示，使用多格列艾汀单药治疗24周，受试者HbA1c相对基线显著降低1.07%（P<0.001），且HbA1c的下降在52周治疗期间始终持续。单药治疗24周，2h-PPG较基线显著下降2.83mmol/L（P＜0.001）[7]。
DAWN研究纳入767例二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的T2DM患者，按1:1比例随机分配至多格列艾汀75mg每日两次或安慰剂组，进行24周随机双盲的联合治疗。该研究结果显示，二甲双胍控制不佳联合多格列艾汀治疗24周，HbA1c较基线显著降低1.02%（P＜0.0001）。与基线相比，多格列艾汀显著降低FPG 0.67mmol/L（P=0.0091）、显著降低2h-PPG 5.45mmol/L（P<0.0001）[8]。
同时，两项研究均表明，多格列艾汀单药或联合二甲双胍治疗，其耐受性良好，与对照组不良事件发生率相似，其中大多数不良事件是轻度且可以缓解的，无严重低血糖事件发生。
DREAM研究是由参与Ⅲ期注册临床试验SEED研究的部分研究者发起的观察性临床研究，主要考察参与SEED研究的部分患者血糖达标后，在不服用任何降糖药物、仅采用生活方式干预的情况下，其后至少52周的糖尿病控制情况。结果显示，受试者停药后，52周时糖尿病缓解率为65.2%（研究中糖尿病缓解定义：血糖控制稳定，HbA1c低于7.0%或处于7.0%-8.0%），且HbA1c、FPG和2h-PPG持续得到控制，β细胞功能维持稳定。此外，DREAM研究中实现停药缓解的患者，自从接受多格列艾汀治疗后，葡萄糖敏感性和胰岛素早相分泌都得到改善[9]。
小结
T2DM患者普遍不能自主维持血糖稳态，长期血糖、餐后血糖、血糖变异性和低血糖四个维度稳态失调。因此，改善患者“四维指标”，重塑血糖稳态，成为T2DM患者管理至关重要的一环。全球首个GKA类药物多格列艾汀能够同时改善“四维指标”，且不增加药物不良反应，安全性良好。SEED、DAWN、DREAM以及其汇总分析等研究也为其有效性和安全性提供了循证证据。多格列艾汀的出现，为T2DM的治疗提供新策略、新选择。
专家简介
曹永红
合肥市第二人民医院内分泌科
主任医师 科副主任 医学博士 硕士生导师 副教授
●安徽省第一届卫生健康骨干人才
●合肥市内分泌名医工作室领衔人
●中国生物物理学会罕见代谢病专业分会委员
●安徽省医学会内分泌分会青年委员
●安徽省医师协会骨质疏松与骨矿盐分会常务委员
●安徽省医学会内分泌分会糖尿病与肥胖学组委员
●合肥市医学会糖尿病分会副主任委员
●获安徽省医学科技二等奖、合肥市科技进步三等奖各1项
●主持及参与多项省市级课题
●以第一作者/通讯作者发表论文30余篇
参考文献：
[1].中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2021; 13(4) 315-409.
[2].Tay J, et al. Annu Rev Nutr. 2015;35:389-424.
[3].The IDF Diabetes Atlas. 10th. China Country report; 2021.
[4].Diabetes Care. 2024 Jan 1;47(Suppl 1):S158-S178.
[5].Hadi Al-Hasani, et al. Mol Interv . 2003 Oct;3(7):367-70.
[6].Franz M Matschinsky . Nat Rev Drug Discov . 2009 May;8(5):399-416.
[7].Grewal AS,et al. Mini Rev Med Chem 2014,14(7):585-602.
[8].Wang P, et al. J Diabetes Res, 2017, 2017:5812607.
[9].Zeng J, et al. Diabetes Obes Metab. 2023; 25(10): 2878-2887.
[10].Feng L, et al. Diabetes Obes Metab, 2024, 26(2):745-753.
[11].Zhao Y, et al. Diabetes care,2024,47(7):1140-1142.
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