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肠道微生物群失调与精神疾病如抑郁和焦虑密切相关。亚临床抑郁症状（subclinical depression symptoms）是指那些未达到典型抑郁症诊断标准的症状集合，但仍然会对个人的情绪、认知功能和日常生活造成负面影响。这类症状在人群中相当普遍，尽管它们可能不会严重到需要立即的医疗干预，但它们依然值得关注，因为如果不加以处理，这些症状有可能发展成为全面的抑郁症或其他心理健康问题。
基于此，2024年9月14日韩国庆熙大学药学院Dong-HyunKim研究团队在Journal of Neuroinflammation杂志发表了“The extracellular vesicle of depressive patientderived Escherichia fergusonii induces vagus nerve-mediated neuroinflammation in mice”揭示了抑郁症患者来源的大肠杆菌福氏菌株的细胞外囊泡诱导小鼠迷走神经介导的神经炎症。
该研究中从有心理压力和亚临床抑郁症症状的志愿者（Vsd）那里进行的粪便微生物群移植在小鼠中诱发了类似抑郁和焦虑样的行为。与健康志愿者相比，大肠杆菌费尔格森氏菌（Esf）在Vsd的粪便中更为丰富。因此，研究了Esf对有无迷走神经切断术的小鼠的抑郁和焦虑样样行为和神经炎症的影响。口服灌胃Esf增加了小鼠的抑郁和焦虑样样行为、TNF-α和Toll样受体-4（TLR4）的表达，以及NF-κB+Iba1+和脂多糖（LPS）+Iba1+细胞群，同时降低了海马和前额叶皮层中的5-HT、5-HT1A受体和脑源性神经营养因子（BDNF）的表达。然而，迷走神经切断术减轻了Esf诱导的抑郁和焦虑样样行为和神经炎症。esEV可能通过迷走神经和血流转移到大脑，随后通过激活TLR4介导的NF-κB信号通路，增加TNF-α的表达从而促进抑郁和焦虑样的发病机制。
图一 来自Vsd的粪便微生物群移植（FMT）在小鼠中引起了类似抑郁和焦虑的行为以及神经炎症
为了探究肠道微生物群失调是否与抑郁的发病有关，作者将来自有心理压力和亚临床抑郁症状的志愿者（Vsd）或健康志愿者（Vh）的粪便微生物群移植到小鼠体内，并测量了类似抑郁和焦虑的症状。来自Vsd的粪便微生物群移植（FVsd）使动物在强迫游泳测试中的不动时间（IT）增加，而在旷场测试中的探索时间（OT）减少。然而，来自Vh的粪便微生物群移植（FVh）并未显著改变小鼠的类似抑郁和焦虑行为。FVsd导致海马中5-HT、BDNF和IL-10的表达减少。此外，FVsd还导致TNF-α、IL-1β和IL-6的表达增加，以及NF-κB+Iba1+细胞群的上调。然而，FVh的口服灌胃并未显著影响与抑郁相关的生物标志物水平。FVsd还增加了血液中IL-6和皮质酮的水平，以及结肠中髓过氧化物酶、TNF-α、IL-1β和IL-6的表达，以及NF-κB+CD11c+细胞群，同时减少了IL-10的表达。相反，FVh对这些测量结果没有显著影响。
图二 来自Vsd的粪便微生物群移植（FVsd）的细胞外囊泡（vfEV）在小鼠中引起了类似抑郁和焦虑的行为以及神经炎症
为了探究Vsd的粪便EVs（vfEV）在抑郁症发病中的作用，研究者们探究了它们对接受假手术或迷走神经切断术小鼠的类似抑郁和焦虑行为以及神经炎症的影响。通过口服给予vfEV，减少了小鼠在旷场测试（OFT）中的总移动距离（TD）、中心区域移动距离（DC）和中心区域停留时间（TC），vfEV还减少了小鼠在高架十字迷宫测试（EPM）中的开放臂停留时间（OT），增加了悬尾测试（TST）中的不动时间（IT）。然而，迷走神经切断术恢复了vfEV抑制的TD、DC和TC至NC的95.0%、94.4%和88.7%。迷走神经切断术显著恢复了vfEV抑制的EPMT中的OT至NC的78.1%，以及vfEV诱导的TST中的IT至NC的107.6%。同时还减少了海马中的TNF-α和IL-6表达，以及NF-κB+Iba1+和LPS+Iba1+细胞群。相反，迷走神经切断术增加了被vfEV抑制的BDNF和IL-10的表达，以及BDNF+NeuN+（BDNF阳性神经元）细胞群。口服给予vfEV导致血液中TNF-α、IL-6和LPS水平增加，并上调了结肠中髓过氧化物酶、TNF-α、IL-1β和IL-6的表达，以及NF-κB+CD11c+细胞群。此外，vfEV提高了粪便中LPS水平。然而，迷走神经切断术并未显著改变vfEV诱导的血液中、结肠和粪便中的生物标志物水平。
图三 esEV对小鼠血液中炎症相关标志物水平和结肠的影响
esEV是从大肠杆菌费尔格森氏菌（E. fergusonii）培养物中分离出来的细胞外囊泡，它们是30-70纳米大小的圆形囊泡结构，由蛋白质、脂多糖和核酸组成。其中，蛋白质中的ompA、ompC和LpoB（外膜脂蛋白B）是主要成分。这些esEV显著诱导了Caco-2细胞中TNF-α的表达，并降低了SH-SY5Y细胞中BDNF的表达。研究人员进一步评估了esEV对小鼠类似抑郁和焦虑行为以及神经炎症的影响。通过口服给予esEV，减少了小鼠在旷场测试（OFT）中的总移动距离、中心区域移动距离和中心区域停留时间，同时在高架十字迷宫测试（EPM）中减少了开放臂停留时间，并增加了在悬尾测试（TST）中的不动时间（IT）。esEV处理上调了海马中TNF-α、IL-1β和IL-6的表达，以及NF-κB+Iba1+和LPS+Iba1+细胞群，同时降低了BDNF和IL-10的表达，以及BDNF+NeuN+细胞群。此外，esEV在前额叶皮层中降低了BDNF、5-HT和5-HT1AR的表达，同时增加了TNF-α、TLR-4和NF-κB的表达。迷走神经切断术部分恢复了esEV诱导的类似抑郁和焦虑行为：增加了EPM中的OT和OFT中的TD、DC、TC，以及减少了TST中的IT。迷走神经切断术还减少了海马中由esEV诱导的TNF-α、IL-1β和IL-6的表达，以及NF-κB+Iba1+和LPS+Iba1+细胞群。迷走神经切断术也减轻了esEV介导的海马中IL-10表达和BDNF+NeuN+细胞群的抑制，部分恢复了前额叶皮层中由esEV抑制的BDNF、5-HT和5-HT1AR的表达，并降低了esEV诱导的TNF-α、TLR-4和NF-κB的表达。通过口服给予esEV，增加了血液中IL-6、皮质酮和LPS的水平，增加了结肠中髓过氧化物酶、TNF-α、IL-1β和IL-6的表达，以及NF-κB+Iba1+细胞群，并提高了粪便中LPS的水平。迷走神经切断术并未显著影响血液中、结肠和粪便中的这些生物标志物水平。esEV通过迷走神经引起了类似抑郁的行为和神经炎症。
总结
抑郁症患者来源的大肠杆菌福氏菌株的细胞外囊泡能够通过迷走神经介导的机制在小鼠体内诱导神经炎症。这一发现为进一步探索肠道微生物群与中枢神经系统之间的相互作用提供了新的线索，并可能为抑郁症的治疗开辟新的方向。
文章来源
https://doi.org/10.1186/s12974-024-03211-7
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