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聆听ESMO中国之声

撰文丨Nina

2024年9月13日至17日，一年一度的欧洲肿瘤学会年会（ESMO）于西班牙巴塞罗那举行。作为一个全球性的肿瘤学术交流平台，ESMO年会汇聚了来自世界各地的肿瘤学家分享行业进展。在本次大会上，中山大学肿瘤防治中心团队有多项研究入选大会口头报告，在世界舞台唱响“中国之声”。医学界特整理部分研究精华内容，涉及消化道肿瘤与血液肿瘤，以飨读者。

靶向CLDN18.2 ADC药物SHR-A1904

为经治胃癌患者带来新希望

CLDN18.2是一种在多种肿瘤中高表达的紧密连接蛋白，尤其是在胃癌/胃食管交界处癌（GC/GEJC）中。SHR-A1904是一种新型抗体偶联药物（ADC），由靶向CLDN18.2的IgG1单克隆抗体、可裂解连接子和拓扑异构酶I抑制剂组成。中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授牵头启动了一项分为3部分的I期研究（NCT04877717），以评估SHR-A1904在标准治疗失败或无标准治疗的晚期实体瘤患者中的应用。

讲者：徐瑞华教授

摘要号：609O

标题：靶向CLDN18.2 ADC药物SHR-A1904用于GC/GEJC患者的治疗：一项I期研究

CLDN18.2 targeted antibody-drug conjugate (ADC), SHR-A1904, in patients (pts) with gastric / gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC): A phase I study

这项研究采用了一个三阶段设计，包括剂量递增、药代动力学扩展和疗效扩展阶段。在剂量递增阶段，患者根据“i3+3”设计接受了0.6至8.0mg/kg剂量的SHR-A1904，每三周进行一次静脉注射。随后，在药代动力学扩展阶段，研究者在已确定的可耐受剂量下增加了患者入组。在疗效扩展阶段，研究者在最佳剂量下对特定适应证的患者群体进行了进一步评估。研究的主要目标是评估SHR-A1904的安全性和耐受性，并确定剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）和推荐的II期研究剂量（RP2D）。

截至2024年3月18日，研究共纳入了73名GC/GEJC患者。在这些患者中，98.6%有转移性疾病，31.5%的患者接受了至少三线治疗。在剂量递增阶段，29名患者中有3名出现了DLT，但没有达到MTD，因此6.0mg/kg和8.0mg/kg剂量被选为扩展阶段的剂量，并额外纳入了44名患者。

图1：患者基线特征

在58名患者接受治疗应答评估的患者中，客观缓解率（ORR）为27.6%（95% CI, 16.7~40.9），疾病控制率（DCR）为81.0%（95% CI，68.6~90.1），有1位患者实现了完全缓解（CR）。

图2：患者的治疗应答情况

安全性方面，在所有剂量组中，53.4%的患者经历了3级及以上的TRAEs，其中8mg/kg剂量组发生TRAEs的患者比例最高，达到71.1%；最常见的TRAEs包括白细胞计数下降、中性粒细胞计数下降和贫血，所有剂量组均为报告治疗导致的死亡事件。

图3：安全性数据

研究结果表明，SHR-A1904在经治的CLDN18.2阳性GC/GEJC患者中显示出了可控的安全性，并表现出有希望的抗肿瘤活性，为其在后续临床研究中的应用提供了积极的数据支持。

奥雷巴替尼为SDH缺陷型GIST患者带来新希望

琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷型胃肠道间质瘤（GIST）较为罕见，对传统的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗反应不佳，因此需要探索新的治疗方法。奥雷巴替尼（HQP1351）是一种在中国获批用于治疗对TKI耐药的慢性或加速期慢性髓性白血病（CML）的第三代BCR-ABL1 TKI，在ESMO 2024大会上，中山大学肿瘤防治中心邱海波教授汇报了一项评估olvembatinib在GIST和其他实体瘤患者中的安全性和疗效的I期研究。

讲者：邱海波教授

摘要号：1722MO

标题：奥雷巴替尼（HQP1351）治疗TKI耐药SDH缺陷型GISH和副神经节瘤的最新疗效结果

Updated efficacy results of olverembatinib (HQP1351) in patients with tyrosine kinase inhibitor (TKI)-resistant succinate dehydrogenase (SDH)-deficient gastrointestinal stromal tumors (GIST) and paraganglioma.

研究设计为I期“3+3”剂量递增研究，剂量范围20至40mg，隔日口服。截至2024年3月12日，共有26名经免疫组化（IHC）确认的SDH缺陷型GISH患者接受了至少1剂奥雷巴替尼治疗。其中96.2%的患者之前接受过1至4种TKI治疗，50.0%的患者接受过3种以上。在30至50mg剂量下，奥雷巴替尼耐受性良好。共有6名（23.1%）患者达到部分缓解（PR），中位PFS为22.0个月。

图4：患者基线特征与主要研究终点

与其他获批的TKI相比，奥雷巴替尼在SDH缺陷型的细胞系中显示出更优越的抗增殖活性（IC50, 0.129-5.132 μM）。在PC12#5F7细胞中，奥雷巴替尼降低了HIF-2α、VEGFA和FGFR1蛋白水平，并抑制了FGFR1、IGF-1R、SRC、AKT和ERK1/2的磷酸化。在PC12#5F7衍生的异种移植模型中，奥雷巴替尼在10、20 mg/kg剂量下显示出剂量依赖性的抗肿瘤活性。

研究结论表明，奥雷巴替尼在SDH缺陷型GIST中显示出持续的临床疗效，表明这种治疗可能带来益处，并为未来在这种罕见GIST亚型中的研究提供了循证医学证据。

PLM60-CHI联合方案在R/R PTCL患者显示出初步疗效

复发难治性（R/R）外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一种侵袭性和异质性恶性肿瘤，目前尚无标准治疗方案。米托蒽醌盐酸脂质体单药治疗或西达本胺单药治疗在R/R PTCL中均显示出一定的疗效和安全性。中山大学肿瘤防治中心李志铭教授在ESMO上报道了一项旨在探索米托蒽醌盐酸脂质体联合西达本胺（PLM60-CHI）在R/R PTCL患者中的安全性和有效性的Ⅰ期研究结果（NCT05527275）。

讲者：李志铭教授

摘要号：810MO

标题：盐酸米托蒽醌脂质体联合西达本胺治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤：一项I/II期研究

Combination of mitoxantrone hydrochloride liposome with chidamide in patients with relapsed or refractory peripheral T cell lymphoma: A phase l/II study

研究的第一阶段采用“3+3”设计，米托蒽醌盐酸脂质体的三个剂量水平（14、17和20mg/m²）+每两周一次的20mg 西达苯胺。在第一周期后，评估DLT以确定米托蒽醌盐酸脂质体的MTD。第二阶段在RP2D下进行剂量扩展，以进一步评估PLM60-CHI方案的安全性和有效性。

截至2024年3月10日的数据截止，共纳入21例患者（I期9例，II期12例）。患者的中位年龄为49岁；38.1%的患者国际预后指数（IPI）评分在3~5范围内，76.2%的患者处于III-IV期。此外，61.9%的患者对先前治疗应答不佳。在14、17和20mg/m²剂量下均未观察到DLTs。因此，RP2D确定为PLM60 20mg/m²与CHI 20mg的联合使用。

在目前的研究中，≥10%的患者经历了3/4级血液学不良事件，包括白细胞减少（52.4%）、中性粒细胞减少（66.7%）、淋巴细胞减少（42.9%）、血小板减少（23.8%）和贫血（23.8%）。II期研究仍在进行中。而在II期的8例可评估患者中，ORR为75%（6/8），CR率为37.5%（3/8）。I和II期的16例患者的ORR为56.3%（9/16），CR率为31.3%（5/16）。在中位随访3.8个月后，中位PFS和中位OS尚未达到。

图5：研究的安全性数据和目前可评估患者的疗效数据

研究结果表明，PLM60-CHI联合方案在R/R PTCL患者中显示出有希望的疗效，并具有可控的安全性。

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责任编辑：Sheep

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