2023年3月27日，全球首家外泌体医疗科技公司Codiak Biosciences（下称Codiak）宣布已申请“Chapter 11”破产保护，并将在合理可行的情况下为整体业务或核心资产寻求买家。Chapter 11即美国《破产法》第十一章，该章的条文规定，需给债务企业一次重整和暂缓还债的机会，提高其复活的可能性。
尽管如此，彼时仍有不少声音认为，Codiak对外泌体疗法的尝试走到了尽头。而另一派观点则更多表达了纯粹的震惊，毕竟就在Codiak宣告破产之前，还有不少投资人和分析师认为其股价还能在2023年底涨10倍，而宣告破产后，Codiak股票当天下跌52%。
如此分裂的认知背后，正是处于萌芽阶段的外泌体产业，所面临的巨大机遇和挑战的侧写。外泌体被称为“天然的脂质纳米颗粒”，是正常生理状态或某些特定病理状态下从细胞中释放的细胞外囊泡子集。因其具有在蛋白质、核酸和其他生物分子形式间传递信息的功能而广受科学界的关注。随着研究的深入，外泌体的生物特性使其成为肿瘤诊断液体活检中的黑马，并且是全球给予厚望的下一代革命性药物载体，未来想象空间巨大。
以胰腺癌诊断切入，创业初期转向工程化建设
约50年前，研究人员首次在人体血浆中观察到微小颗粒，即一种被命名为“血小板微尘” 的物质，富含脂质且可能参与血小板激活过程。直到20世纪80年代，研究人员才首次明确了这些大小在30-150nm之间的细胞外囊泡的定义，并创造了“外泌体”一词。
与脂质体一样，外泌体由脂膜和内部水介质组成。但研究人员发现外泌体结构更复杂，含有大量蛋白质和脂质。外泌体可在大多数真核细胞的内涵体间隔中产生，与质膜融合后释放至细胞外隙。经分泌细胞释放后，通过几种机制向受体细胞传输信息，包括表面受体相互作用、质膜融合、受体介导的内吞作用、吞噬作用和/或微胞饮现象。
外泌体/细胞外囊泡产生及结构特点
2013年，James Rothman、Randy Schekman和Thomas C. Südho三位科学家因发现细胞囊泡运输与调节机制而荣获诺贝尔生理学或医学奖。此后的十多年中，作为细胞囊泡主要类型的外泌体开启“狂飙”模式，吸纳了大量科研经费投入，每年数千篇论文发表，一度成为当仁不让的科研热点。
具体到创新药物载体领域，相较于AAV等病毒载体和LNP等非病毒载体，天然来源的外泌体具有组织相容性高、可到达常规载体无法到达的组织和细胞、载体容量大、生产成本低等诸多优势，被认为是一种理想的新型药物递送载体。
无独有偶，Codiak创始人之一的Raghu Kalluri曾担任MD Anderson癌症中心癌生物学主任，而实验室主要研究方向正是细胞和组织微环境以及外泌体在癌症进展和转移中的作用。2015年6月， Kalluri团队发现细胞表面聚糖Glypican-1可以作为胰腺癌诊断和筛查，成果发表在Nature杂志上。
另一联合创始人Doug Williams曾于2011年1月至2015年7月担任渤健的研发执行副总裁。在加入渤健之前，他是ZymoGenetics的CEO和董事会成员。值得一提的是，在担任CEO期间，ZymoGenetics被百事美施贵宝以9.85亿美元收购。更早之前，Williams曾任Seattle Genetics的首席科学官和研发执行副总裁，以及安进的高级副总裁。
2015年，目睹外泌体作为药物递送载体的可行性验证后，Kalluri与Williams联手，并在知名投资机构ARCH Venture Partner与Flagship Pioneering共同推动下，成立初创企业Codiak，成为公认的外泌体先驱。
不难看出，Codiak的创始遵循了典型的“科学家+职业经理人”组合模式，起点颇高。而Codiak随后的发展也可谓顺利。创立当年，Codiak就完成了3100万美元A轮融资。2016-2017年间，先后完成B轮融资6100万美元B轮融资和总额达7650万美元C轮融资。发展不到两年，Codiak的累计筹资近1.7亿美元。
在此期间，Codiak期间经历了一次重大战略调整。首先在研究方向上，Kalluri团队发现外泌体靶向Kras（G12D）可以治疗胰腺癌，并开发生产临床级别外泌体用于治疗胰腺癌的技术。值得一提的是， Codiak获得第一笔投资，靠的Kalluri针对胰腺癌诊断的研究；而2017年，公司完成融资后开始往工程化外泌体进军。
2019年，Codiak公开其专有的技术平台engEx™，此后两年，公司各项工作按部就班地推进，旗下管线exoIL-12和exoSTING相继进入临床，并与多家大型药企达成合作协议。2020年，Codiak首次将外泌体疗法推进到人体临床试验，并在随后登陆纳斯达克。
而就在上市后两年，即2022年8月，Codiak宣布停止ExoIL-12和ExoSTING的临床推进，同时裁员37%。一年后，公司宣告破产。
专有engEx™平台拓展适配药物范围，合作模式抢占新药研发与商业化先发优势
Codiak利用engEx™平台，可以将各种类型的药物（涵盖各种类型的生物活性分子，包括小分子、核酸、蛋白质、抗体、酶、细胞因子和复杂的配体）整合到精心设计的工程化外泌体中，并将其靶向至特定的细胞与组织，改变受体细胞的生物学功能，产生预期的治疗效果。
■ 以肿瘤免疫治疗为切入口，研发进度领先
Codiak目前的研发管线均是针对肿瘤疾病的免疫治疗新药。ExoIL-12、ExoSTING进展最快，ExoASO-STAT6为公司内部的后起之秀。
其中，ExoIL-12是第一个在人类身上进行评估的工程化外泌体治疗候选药物，也是目前Codiak临床开发的两个计划之一。exoIL-12是使用该公司专有的engEx™平台设计的，旨在使用外泌体蛋白PTGFRN作为支架，表面展示强大的抗肿瘤功能细胞因子IL-12。ExoIL-12的原理为：在外泌体表面携带IL-12（白细胞介素家族成员，可调节免疫细胞，影响免疫应答），将IL-12定向递送到肿瘤微环境中来增强IL-12的剂量，并减少IL-12的全身暴露，激活人体免疫系统对抗肿瘤的免疫反应，同时减少IL-12暴露造成的副作用。ExoIL-12候选药物重点关注皮肤T细胞淋巴瘤、黑色素瘤、默克尔细胞癌、三阴性乳腺癌等肿瘤患者的治疗。
ExoSTING通过外泌体将STING（stimulator of interferon genes，干扰素基因刺激因子）激动剂整合到外泌体腔内，同时在外泌体表面表达PTGFRN蛋白，PTGFRN的高水平表达可以将STING激动剂定向递送至肿瘤微环境中的抗原呈递细胞（APC），诱导干扰素基因的表达，局部激活人体的免疫应答以杀伤肿瘤细胞。ExoSTING适应症主要为实体瘤，有望用于包括转移性头颈部鳞状细胞癌、三阴性乳腺癌、间变性甲状腺癌和皮肤鳞状细胞癌症患者的治疗。
ExoASO-STAT6重点关注肝细胞性肝癌、胰腺导管腺癌、结直肠癌等疾病的治疗。ExoASO-STAT6同样是一种工程化的外泌体精准药物候选药，它被设计为能够选择性地递送ASO（反义寡核苷酸，其碱基顺序排列可以与特定的靶标RNA序列互补，影响靶标基因的表达，例如结合相应的mRNA使之沉默），以破坏肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中的STAT6信号传导，并诱导抗肿瘤免疫反应。TAMs通过表现出免疫抑制性的M2表型来促进肿瘤生长，将TAMs重编程为促炎的M1表型是诱导抗肿瘤免疫免疫反应的一种潜在方法。
■ 轻资产、重商业合作的发展模式
建立了工程化外泌体设计的核心技术之后，Codiak选择积极与制药公司和实力雄厚的科研机构共同研发的合作模式。此举对于成立不久，研发负担重但商业化能力又较弱的Codiak来说，可以助其专注创新药物载体技术的研发工作，加速研发进度，通过里程碑付款等减轻资金压力。另一方面，Codiak可以借力生物制药公司在药物临床研究、新药申请和商业化推广等产业化经验，提高新药研发与上市销售的成功率，也有望提前锁定未来产品上市销售的特许权使用费收入，快速抢占外泌体治疗药物的市场。
紧接着在2019年初，Codiak与Jazz达成了合作协议。根据协议，Jazz同意向Codiak支付5600万美元的预付款，并在所有五个项目中支付高达2000万美元的临床前开发里程碑付款，对于实现里程碑的每个靶标，Jazz将支付高达2亿美元的费用。此外，在I/II期临床试验结束后，Jazz将负责后续的临床试验、新药申请以及商业化推广。
2020年6月，Codiak与罕见病生物制药公司Sarepta Therapeutics签订了5个神经肌肉系统疾病靶标药物开发的合作协议。Sarepta Therapeutics提供了1000万美元的研发经费，并且在未来可以针对其中具备发展潜力的候选药物实施独家选择与商业开发的权利。针对实施选择权的药物，Codiak负责临床前研究和开发、并准临床试验的申报，而Sarepta将负责临床开发和未来的商业推广。与此同时，由于发展阶段与新冠流行时期重合，Codiak与Ragon研究所达成了两项战略合作，利用Codiak建立的模块化疫苗系统exoVACC平台，共同开发基于工程化外泌体的、针对SARS-CoV-2（引起COVID-19的病毒）和人类免疫缺陷病毒（HIV）的疫苗。
难逃破产命运，创新药研发诅咒还是产品差异化优势不够？
然而，即便有融资资金和商业合作首付款，Codiak还是难逃破产的命运。
第一道裂痕出现在2022年8月份，彼时Codiak再度调整战略，裁掉了三分之一以上的员工（只剩下53 名全职员工），并暂停了两项候选药物的II期临床计划，这两项药物恰好是进度推进顺利的ExoIL-12和ExoSTING。与此同时，Codiak宣布公司后续会将资源集中在exoASO-STAT6上，彼时这款管线处于I期临床。Codiak还保留了其临床前管线engEx-AAV，旨在强化基于AAV载体基因治疗的管线。
2022年9月底，Codiak持有5180万美元现金、等价物和证券，但由于本季度亏损 1930万美元，该公司需要获得大量资金来填补资金缺口并继续经营，可谓创新药研发难过的一道资金门槛。
不过，业内也有观点认为，论及Codiak的破产，不能绕开外泌体技术发展，更不能忽视Codiak内部决策和旗下产品的临床结果。
ExoIL-12和ExoSTING在2022年公布了I期临床结果。I期临床主要是剂量确定和安全性研究。其中，IL-12由于系统毒性一直成药困难，因此Codiak旗下的ExoIL-12一直以来备受业内期待，其I期临床结果也显示安全性很好，其中exoIL-12还实现了皮肤T细胞淋巴瘤的完全治愈。但问题在于，良好的安全性结果并不会引起行业的较大反响，毕竟外泌体作为一个全新的火热概念火热出世时，无论是学界还是市场都会对相关产品寄予厚望，而良好的安全性结果还不足以填补这种巨大的期待。
其次，ExoIL-12的适应症是一种皮肤癌，给药方式是瘤内注射。尽管这是公司内部的决策确定的研发方向，但瘤内注射本身是传统的化疗，以及溶瘤病毒等疗法均能达到的，而Codiak没有在给药方式上做出创新，与期待仍有些不符。而身为创始人之一的Kalluri在2020年后，也鲜少公开基于公司开展的外泌体研究业务。
曾于Codiak工作过的许可博士在接受访谈时表示：“作为一种药物递送系统，大家都希望外泌体能够和其他的药物递送系统（比如LNP、病毒）相比展现出更强大的优势。如果没有展现出特别巨大的优势，反而是个负面的东西。在很多行业里面，非正面就是负面，没有中间地带。”
总体而言，Codiak作为先行者，成功推动两个项目进入临床，证明了异源外泌体的安全性，而临床结果同时体现了有效性。公司旗下GMP工厂证明了外泌体规模化生产和质量控制不是外泌体的难点。若硬要说不足，或许是瘤内注射的给药方式在一众创新产品中缺乏吸睛力度，而这放在一家具有有“外泌体先驱”称呼的企业上，还达不到让行业惊艳的程度，因此资本市场给予Codiak的价值预期较低，Codiak现阶段也难以得到更多回馈。
具有安全性较好、可重复注射、屏障穿越等特性，外泌体的临床应用中，药物递送一直是较为被看好、相对火热的方向。例如外泌体向肺部递送药物有望采用吸入这种无创的给药方式，外泌体本身有组织选择性，也可以在肺部维持比较长的时间，所以存在差异化优势。另有尚未得到较好解决的递送场景与难点，是外泌体可能产生突破的领域。
至于Codiak的遗产，创始人Williams 的话或许可以概述：“看到Codiak的基本原则之一在目前的试验中得到证实，这是令人振奋的。即工程化改造的外泌体有机会提供定制治疗有效载荷以提供积极的生物反应，同时限制非预期的副作用。”
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