撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
众所周知，多细胞生物在发育过程中，存在着多种预定的、受到精确控制的细胞程序性死亡，例如细胞凋亡（Apoptosis）、坏死性凋亡（Necroptosis）、细胞焦亡（Pyroptosis），以及铁死亡（Ferroptosis）等。
2012年，哥伦比亚大学的Brent Stockwell团队在Cell期刊发表论文【1】，发现并定义了一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式——铁死亡（Ferroptosis），由过度堆积的过氧化脂质（peroxidized lipids）诱导发生。
和铁一样，铜也是从细菌和真菌到植物、动物以及人类生命活动的基本元素，作为必须酶的辅助因子，在生命活动中发挥着必不可少的作用。铜在人体中是一种微量元素，细胞内铜离子的浓度通过主动稳态机制保持在非常低的水平，一旦超过阈值，铜就会变得有毒，导致细胞死亡。
2022年，哈佛-MIT博德研究所Todd Golub教授在Science期刊发表论文【2】。发现并证实铜依赖性受控细胞死亡方式是一种不同于已知细胞死亡机制的新型细胞死亡方式——铜死亡（Cuprotosis）。
作为一种新型受控细胞死亡方式，诱导肿瘤细胞铜死亡已成为一种有前景的肿瘤治疗策略。
2024年9月19日，中国科学院高能物理研究所谷战军研究员、北京协和医院晏俊芳医生等在 Nature 子刊Nature Nanotechnology上发表了题为：A cuproptosis nanocapsule for cancer radiotherapy 的研究论文。
该研究开发了一种铜死亡纳米胶囊，作为辐射增敏策略，克服了肿瘤的获得性辐射抗性，并激活了强大的远隔效应（Abscopal Effect），这项研究表明了靶向铜死亡是应对获得性辐射抗性的一个有吸引力的策略，可以在优化放疗的局部抗肿瘤效应的同时激活系统性抗肿瘤免疫。
尽管在临床抗癌治疗方面取得了重大进展，但癌症依然是全球主要的过早死亡原因之一， 作为一种临床治疗手段，放疗（radiotherapy） 已应用了一个多世纪，用于治疗局限性肿瘤或少发转移的肿瘤，并被纳入超过50%的患者的治疗方案。然而，临床上分次放疗会诱导残留肿瘤产生获得性辐射抗性。
获得性辐射抗性赋予了残留肿瘤抵抗放疗的能力，从而增加局部复发的风险。在接受初始放疗后出现局部复发的患者通常会接受电离辐射（IR），照射之前已接受过照射的身体病灶，通常称为再程照射（re-irradiation）。由于复发肿瘤的辐射抗性增加，需要采用高剂量辐射才能达到理想的再程照射效果。
然而，正常组织对辐射剂量的耐受性往往有限（特别是在照射区重叠或短间隔时间内再程照射的情况下），这限制了高剂量再程照射的应用。例如，超过50%的乳腺癌患者在再程照射后表现出急性毒性反应；再程照射后，21%的肺癌患者会出现严重的肺毒性；在局部复发胶质瘤中，再程照射可能导致不良反应发生率升高（包括坏死、认知障碍和继发性恶性肿瘤等更严重的不良反应）。
因此，肿瘤的获得性辐射抗性与相邻正常组织或器官的辐射耐受之间的不匹配严重限制了接受再程照射的患者的临床获益。
放疗的临床目的是防止肿瘤细胞增殖并引发其死亡。新发现的细胞死亡机制的出现为开发先进的辐射增敏方法提供了机会。例如，对坏死性凋亡、自噬、铁死亡、焦亡等新兴细胞死亡机制的阐明为辐射增敏提供了新见解。
铜死亡（Cuprotosis）是一种新发现的铜依赖的细胞程序性死亡方式，其以细胞内铜代谢失调为特征。基于铜死亡机制探索新的辐射增敏策略，有望解决已经获得辐射抗性的肿瘤所面临的挑战。
在这项最新研究中，研究团队描述了在经过初次放疗后，在人类和实验肿瘤的残留病灶中发现了铜死亡导向的辐射增敏作用，涉及铁硫蛋白1（FDX1）和脂酰合成酶（LIAS）蛋白的表达上调。
铜死亡是通过铜离子（Cu 2+ ）与线粒体呼吸中的三羧酸循环（TCA）中的脂酰化成分直接结合而发生的，导致脂酰化蛋白质聚集和随后的铁硫簇蛋白下调，从而导致蛋白质毒性应激并最终导致细胞死亡 。
在机制上，FDX1和LIAS在促进铜死亡中扮演着关键角色。首先，作为蛋白质脂酰化的关键调节因子，FDX1和LIAS参与了包括二氢脂酰胺酰转移酶（DLAT）在内的蛋白质脂酰化的调节。脂酰化蛋白可以直接与铜离子结合形成寡聚体。其次，FDX1将Cu 2+ 还原为更具细胞毒性的Cu + ，导致铁硫簇蛋白的不稳定。值得注意的是，这些线索表明，在初次放疗后的残留肿瘤组织中上调的FDX1和LIAS强烈地预示着铜死亡的敏感性增加，这为克服初次放疗后残留肿瘤的辐射抗性提供了机会。
在这项最新研究中，研究团队提出一种以铜死亡为导向的辐射增敏策略来挑战辐射抗性肿瘤。
为了验证这一想法，研究团队设计了一种含铜的夹心型多金属氧酸盐——Na 10 [(PW 9 O 34 ) 2 Cu 4 (H 2 O) 2 ]·18H 2 O（简称PWCu）作为受控铜纳米胶囊。当被X射线照射激活时，从纳米胶囊中精确释放的Cu + 直接与三羧酸循环（TCA）中的脂酰化蛋白结合，导致以铁-硫簇蛋白丢失和脂酰化蛋白蛋白聚集为特征的铜死亡。
研究团队发现，由铜纳米胶囊介导的辐射诱导的铜死亡可通过改善肿瘤免疫原性逆转辐射抗性并增强转移性肿瘤的远隔效应（Abscopal Effect）。铜死亡纳米胶囊在获得性辐射抗性小鼠4T1-R（R表示辐射抗性）乳腺癌模型和再程照射4T1乳腺癌模型中的原发肿瘤和远端转移灶上均显示出显著治疗效果。
远隔效应（Abscopal Effect）是指对肿瘤进行局部放疗时，未被照射的远处肿瘤或转移病灶也会缩小或消失的现象。
总的来说，该研究使用癌症患者和实验小鼠的样本发现，FDX1和LIAS是调控铜死亡的关键调节因子，它们在放疗后的肿瘤残留组织中表达上调，赋予其对铜死亡的更高敏感性。在此基础上，研究团队提出了一种基于铜死亡的新型辐射增敏策略——铜死亡纳米胶囊。研究团队证实了该纳米胶囊在暴露于电离辐射时以受控方式释放铜离子。此外，即使在临床相关辐射剂量，辐射诱导的铜死亡也能够克服获得性辐射抗性，并激活了强效的远隔效应，在辐射抗性和再程照射的肿瘤小鼠模型中，均实现了40%的治愈率。
因此，靶向铜死亡是应对获得性辐射抗性的一个有吸引力的策略，可以在优化放疗的局部抗肿瘤效应的同时激活系统性抗肿瘤免疫。
论文链接：
1. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(12)00520-X
2. https://www.science.org/doi/10.1126/science.abf0529
3. https://www.nature.com/articles/s41565-024-01784-1
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