肥胖＆糖尿病治疗和管理的多重挑战，GLP-1受体激动剂如何应战？｜中美老友记|glp|受体|心血管疾病|治疗|激动剂|糖尿病|胰岛素

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当红“明星”大讨论。

整理丨桂枝

审核专家丨庞志平教授

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂因其具有抑制食欲、减少热量摄入和影响食物吸收等效果，成为了近年来控制体重和改善糖尿病的“明星”药物。GLP-1受体激动剂为何如此火爆？

医学界内分泌频道特邀中美两国的顶级华人专家，在北美华人糖尿病学会（CADA）成立20周年之际，由美国新泽西罗格斯大学庞志平教授牵头主持带来“中美老友记”，共同探讨了肠促胰素类药物治疗肥胖和糖尿病的最新进展。

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多重受体激动剂的开发

弗吉尼亚大学的刘振启教授指出，虽然当前认为肠促胰岛素GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）对胰岛素分泌的叠加效应[1]在肥胖和糖尿病治疗中潜力巨大，但是由于早期研究提出了GIP会导致肥胖的结论，阻碍了开发GIP受体激动剂治疗2型糖尿病（T2DM）的研究，使研发聚焦于GLP-1，导致目前缺乏以GIP受体激动剂为主体的相关药物。

然而在过去五年中，大量研究表明，GIP受体激动剂和拮抗剂可对体重产生积极影响。由此，在临床前模型中出现了“GIP潘多拉魔盒”，即GIP受体的激动和拮抗作用均可减轻因营养过剩而导致的体重，出现了2种潜在的独立方法：促进GIP受体激动或拮抗[2]。因此，GLP-1和GIP结合的双受体激动剂替尔泊肽由此产生（图1）。

图1. 替尔泊肽是由39个氨基酸组成的周制剂

SURPASS研究表明，这种双重受体激动剂不仅与安慰剂相比作用显著，与德谷胰岛素、甘精胰岛素等药物相比，其降低糖化血红蛋白和减重的疗效都十分优越（图2）。此外，SURMOUNT-1研究也表明每周一次使用5mg、10mg或15mg替尔泊肽可显著且持续地减轻体重[3]。

图2. 替尔泊肽的优秀减重效果

此外，胰高血糖素（GCG）受体以及GLP-1受体双重激动剂的开发也在路上[4]，未来的三重受体激动剂更引人遐思，如Retatrutide（瑞他鲁肽），一种GLP-1、GIP和GCG三重受体激动剂，已在Ⅰ期临床试验中有效降低血糖、体重和肝脏脂肪，在此不加赘述。

“明星”药物的选择

来自加州大学的杨勤教授结合临床实践的感受指出，要求许多肥胖症患者改变生活方式以减重，虽然有效但是很难。因此，近年来相关药物一经批准，就引起了火热的应用和讨论（图3）。但在用药前，“新型减肥药的疗效如何”“所有肥胖患者都应该接受GLP-1受体激动剂治疗吗”“其副作用是什么”“停止治疗会发生什么”等现实问题必须厘清。

图3. 美国减重药物处方开具情况

以司美格‍鲁肽2.4mg的临床试验数据举例，约八成的患者可以减重达5%以上，约三成的患者可以减重达20%，前文提到的双受体激动剂替尔泊肽Ⅲ期临床试验也展现出了剂量依赖性的卓越减重效果，减重类药物火爆的原因可见一斑（图4）。

图4. 各种新药的减重效果

而从研究来看，原则上所有肥胖症的患者确实都应该接受GLP-1受体激动剂的治疗，尤其是合并糖尿病、动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）以及合并慢性肾脏病（CKD）者，T2DM患者的相关药物早期治疗也十分必要[3]，各类心、肾获益的证据更是不胜枚举，在此不加赘述[5,6]，但在使用相关药物前需要注意排查继发性肥胖病因（图5），以下患者应审慎使用[7]：

1型糖尿病、妊娠和哺乳妇女、严重的消化道疾病（如炎性肠病）、糖尿病性胃轻瘫、胰腺炎病史、胰腺炎的风险高者（如胆结石、酒精过量、高甘油三酯血症等）、髓样甲状腺癌或多发性内分泌肿瘤2型病史、肾功能不全者、消瘦体重减少者、抑郁症、男性勃起功能障碍、视网膜病变、非动脉炎性前部缺血性视神经病变、甲状腺癌（关联未得到充分证实）。

图5. 使用GLP-1受体激动剂前也许注意排查继发性肥胖病因

新起之秀的未来潜力

中山大学的陈燕铭教授则分享了临床应用中GLP-1药物在代谢领域中的诸多潜力和未来需求升级。陈教授指出T2DM患者最常见的首发心肾疾病是CKD或者心力衰竭（HF），而诸多证据都表明HF、CKD、T2DM之间关联密切，因此一种声音出现了：代谢性疾病、心血管疾病和CKD共病应为一种综合征[8]（图6），这也对如GLP-1受体激动剂等新药提出了新的挑战。

图6. 三者关系密不可分，应综合视之，即心血管-肾脏-代谢综合征（CKM）

现有的证据表明，GLP-1受体激动剂可作用于中枢神经系统以抑制食欲、减少脂肪累积从而减轻体重，由此可以调节血脂、改善脂肪肝，同时可以作用于肾脏降低白蛋白尿及延缓肾功能下降，也能作用于血管以降低血压及改善微循环和冠脉血流，此外可以改善动脉粥样硬化，抑制炎症，进而减少心肌细胞调亡，抑制炎症，改善心肌糖代谢。

临床前研究显示，GIP和GLP-1均可改善动脉粥样硬化，二者均在心脏和血管中表达，GLP-1受体在肾脏中表达，提示GIP/GLP-1双受体激动剂可能具有潜在的心肾保护作用，仍需进一步研究。目前GIP/GLP-1双受体激动剂在糖尿病或肥胖患者中的心血管结局试验正在进行中。

图7. 欧洲心脏病协会（ESC）指南对于新药的应用建议

总体而言，CKM的病理生理机制复杂，相关的胰岛素抵抗、RAAS过度激活、内皮细胞功能障碍、炎症以及氧化应激等病理生理机制均可促进代谢性疾病、CVD和CKD之间相互作用，进而形成恶性循环。CKM的管理需以患者为中心的多方协作，针对多重病理生理机制进行综合干预，而新型降糖药将有望成为新的标准治疗方案。

具有中国特色的肥胖管理模式

华中科技大学同济医学院附属协和医院的曾天舒教授根据中国数据，展望了GLP-1受体激动剂的挑战和潜力。我国的1580万成人大样本横断面研究表明，肥胖相关合并症在中国肥胖人群中普遍存在，最常见的5种并发症为脂肪肝（81.8%）、血脂紊乱（42.4%）、高血压（36.9%）、糖尿病前期（36.9%）、高尿酸血症（21.1%），中国肥胖人群[体重指数（BMI）≥28kg/m2]约90%合并至少有1种并发症，大于60%的肥胖人群合并≥2种并发症。而多个国际学术组织、机构和专业协会也认可，肥胖是一项全球健康挑战，需要“慢性病管理模式”。

在司美格鲁肽2.4mg的STEP 7研究中，受试者是以中国人为主的东亚人群，结果显示超重或肥胖症患者使用司美格鲁肽2.4mg治疗44周后体重显著降低12.1%，单纯肥胖人群平均减重幅度达13.5%。

但是，肥胖症的管理不仅是关注体重减少，其本质是健康。司美格鲁肽2.4mg的试验结果表明除了减重外，在改善糖代谢、改善血脂、降低血压和减轻炎症方面都有积极效果。SELECT研究表明，司美格鲁肽可降低严重主要心血管不良事件（MACE）风险（图8）。

图8. 司美格鲁肽2.4mg对肥胖/超重患者的心血管获益

然而，新药起始治疗的适应症在实践中存在肥胖症标准不一的问题，导致使用药物可能会存在困惑，如2016年美国学会提出BMI≥30kg/m2或BMI≥27kg/m2且合并至少一种肥胖相关疾病的患者建议在生活方式和行为干预基础上应用药物减重治疗，而《中国肥胖患者的长期体重管理及药物临床应用指南（2024版）》则推荐对于大多数超重或肥胖患者（尤其是既往减重失效或无法维持减重效果者）、BMI介于24-27.9kg/m2且无明显合并症的患者在尝试生活方式干预效果不佳、BMI≥24kg/m2有合并症的患者推荐在生活方式干预基础上直接起始药物治疗。

图9. 中国已获批的药物适应症比较

除了界定肥胖、起始减重治疗标准方面的困惑，执行综合减重计划时，决定减重药物剂量的标准也需要思考，如体重下降速率、达标情况等，采取何种剂量调整标准仍需探讨。同时，减重药物有改变不良健康结局的证据时，确定减重药物剂量是以体重下降为目标或以改变结局为目标也须明确，并且不同的目标是否影响医疗保险系统的决策和患者的个体选择也都是未解但必决策的难题。

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参考来源：

[1] https://www.worldobesity.org/resources/resource-library/world-obesity-atlas-2024

[2] https://www.thelancet.com/series/obesity-in-china

[3] Berrington de Gonzalez A, etal. Body-mass index and mortality among 1.46 million white adults. N Engl J Med. 2010 Dec 2;363(23):2211-9.

[4] Gu D, et al. Body Weight and Mortality Among Men and Women in China. JAMA. 2006;295(7):776–783.

[5] Sun X, etal. Health consequences of obesity and projected future obesity health burden in China. Obesity (Silver Spring). 2022 Sep;30(9):1724-1751.

[6] Global BMI Mortality Collaboration, et al. Body-mass index and all-cause mortality: individual-participant-data meta-analysis of 239 prospective studies in four continents. Lancet (London, England). 2016 Aug;388(10046):776-786.

[7] World Health Organization. (‎2011)‎. Waist circumference and waist-hip ratio : report of a WHO expert consultation, Geneva, 8-11 December 2008. World Health Organization.

[8] 中国营养学会肥胖防控分会, 等. 中国居民肥胖防治专家共识 [J] . 中华流行病学杂志, 2022, 43(5) : 609-626.