编者按：
每一项研究的诞生，都离不开医者探求真理的执着；每一项成果的发表，都离不开医者坚持卓越的付出。由中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会特别策划的CACA之约-STAR访谈项目暨科研洞“天”，大咖“晴”讲，让我们走进研究者，解读数据背后的力量。
本期肿瘤医学论坛特邀中山大学肿瘤防治中心李艳芳教授接受专访，就“安罗替尼联合白蛋白紫杉醇治疗铂耐药卵巢癌 II期临床研究（A-Plus）”展开详细讨论。
❖特邀嘉宾❖
中山大学肿瘤防治中心 主任医师 主诊教授 妇科副主任
硕士生导师
中国抗癌协会子宫体肿瘤专委会常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)妇科肿瘤专业委员会委员
广州抗癌协会卵巢癌专业委员会副主任委员
广东省基层医药学会妇科肿瘤专业委员会副主任委员
广东省医院协会妇瘤专业委员会常委
广东省医师协会妇科肿瘤医师分会常委
广东省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会委员
广东省健康管理学会妇产科学专业委员会委员
广东省医师协会妇产科医师分会妇产科专委会委员
其他：美国MD Anderson 癌症中心 博士后，岭南名医、羊城好医生
《肿瘤医学论坛》：由您团队开展的“安罗替尼联合白蛋白结合型紫杉醇治疗铂耐药卵巢癌 II期临床研究（A-Plus）”，结果中稿了2024年ASCO。作为研究者，能否请您介绍下开展该研究的初衷以及研究方法？
李艳芳教授：
卵巢癌是恶性程度非常高的妇科肿瘤，据统计，我国 2022 年新发卵巢癌病例约6.11万例，死亡病例约3.26万例[1]。由于早期临床症状的隐蔽性，约70%的患者确诊时已是晚期[2]。尽管一线含铂化疗较为有效，但大多数晚期患者在2年内会复发[3]，且几乎所有的患者最终都会对铂类药物产生耐药性[4]。单药非铂类药物被认为是铂耐药复发的标准治疗[5]，但这些药物的疗效有限，ORR较低，约10%-20%，中位PFS也只有3-4个月[5-7]。面对这一严峻现实，我们迫切需要探索新的治疗方案以改善患者的预后。
白蛋白结合型紫杉醇是一种纳米颗粒紫杉醇新剂型，与普通紫杉醇相比，在降低毒性的同时能够提高疗效，这为我们提供了一个新的治疗手段。既往一项贝伐珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗复发性铂耐药卵巢癌的研究显示，相较于化疗疗效增加、安全性可控[8]。
基于此，我们开展了此项研究，旨在评估安罗替尼联合白蛋白结合型紫杉醇治疗复发性铂耐药卵巢癌的疗效和安全性[9]，希望为铂耐药患者提供更多的治疗方案。本研究纳入研究对象为既往铂类化疗方案化疗6个月内进展的患者，研究方案为安罗替尼联合白蛋白结合型紫杉醇，白蛋白结合型紫杉醇260 mg/m2,每3周给药一次，静脉注射；安罗替尼10mg，每天1次，口服，连用14天，休息7天。给药至疾病进展或不能接受的毒性；化疗6疗程后，停止化疗，用安罗替尼单药维持治疗。主要终点为研究者评估的ORR，次要终点为DCR、PFS、OS和安全性。
《肿瘤医学论坛》：对于该研究目前的结果您有何看法和见解？该研究结果的发布对临床诊疗会带来哪些影响？
李艳芳教授：
自2021年1月至2023年3月，共纳入44例患者，有可测量病灶的患者29例，无可测量病灶患者15例，但CA125水平升高，且伴有腹痛、腹胀或胸腔积液/腹水临床表现。43例患者可评估疗效。ITT人群ORR为56.8%，中位PFS为9.8个月（95%CI：7.0-12.6）。在有可测量病灶的患者，ORR为 55.2%, DCR为100%，无可测量病灶患者ORR为 64.3%，DCR为92.9%。3/4级TRAEs包括白细胞减少（70.5%）、牙龈疼痛（22.7%）、高血压（22.7%）、手足综合征（9.1%），没有出现肠穿孔，没有死亡。研究表明，安罗替尼联合白蛋白结合型紫杉醇治疗复发性铂耐药卵巢癌具有抗肿瘤活性，且安全性可控。
对于复发性铂耐药卵巢癌患者，我们的研究提供了一种新的治疗选择，特别是中位PFS达到了9.8个月，在目前的各治疗策略中这是一个相对较长的时间，对于铂耐药卵巢癌，既往接受过抗血管生成药物治疗或PARP抑制剂治疗的患者，使用抗血管药物治疗的有效性和安全性数据较少，本研究也显示这些患者用本研究方案有效，为此类患者提供了抗血管药物再挑战的数据参考，这可能有助于扩展这类患者的治疗选项。
《肿瘤医学论坛》：基于您的临床和科研经验，对于铂耐药卵巢癌，您如何看待抗血管生成药物联合治疗策略？
李艳芳教授：
对于铂耐药卵巢癌的治疗，目前疗效不佳，联合治疗是主要的研究方向，其中抗血管生成药物联合治疗策略有不错的数据。
首先，抗血管生成药物与化疗的联合使用已经在临床实践中显示出了较好的疗效。对于铂耐药卵巢癌，AURELIA研究[10]是一项将贝伐珠单抗与化疗联合用于治疗铂耐药卵巢癌的随机III期试验，与单纯化疗组相比，贝伐珠单抗联合化疗延长了PFS，提高了ORR，基于AURELIA研究，2014年FDA批准贝伐珠单抗与化疗联用用于铂耐药复发卵巢癌患者的治疗。此外，安罗替尼联合培美曲塞治疗对于既往接受过化疗的复发性铂耐药卵巢癌患者也表现出了令人鼓舞的疗效和令人满意的安全性，ORR为33.3%，DCR为100%，mPFS为9.3个月[11]。
其次，抗血管生成药物与PARP抑制剂的联合应用同样展现出了临床活性。IIb期CONCERTO临床研究[12]提示，西地尼布联合奥拉帕利在接受过多线治疗、非gBRCAm、铂耐药的卵巢癌患者中表现出了临床活性，ORR为15.3%，中位PFS为5.1个月，中位OS为13.2个月。而ANNIE研究[13]更是将安罗替尼联合尼拉帕利在铂耐药复发卵巢癌患者中的ORR 提升至50%，进一步延长了患者的PFS和OS，中位PFS和中位OS分别为9.2个月和15.3个月。
最后，抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂的联合治疗是当前研究的一个方向。在2023年ESMO会议上报道的结果显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗铂耐药复发性卵巢癌虽然ORR仅为14%，但6个月PFS率达到了75%[14]，显示出了潜在的长期控制疾病的可能。同时，ACTION研究[15]也提示安罗替尼联合贝莫苏拜单抗（TQB2450，PD-L1抑制剂）治疗铂耐药或难治性卵巢癌，ORR 为 47.1%，mPFS为7.8个月。此外，国内一项II期研究[16]数据显示，安罗替尼联合帕博利珠单抗ORR可达60%，中位PFS为7个月，也展示出良好的抗肿瘤活性。
综上所述，抗血管生成药物的联合治疗策略在铂耐药卵巢癌的治疗中展现出了广阔的应用前景。随着更多临床研究的深入，我们有理由相信，这些策略将为患者带来更多的治疗希望。未来，我们期待能够通过更精准的生物标志物指导和个体化治疗，实现对每一位铂耐药卵巢癌患者的最优治疗。
参考文献：
[1]Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022[J]. Journal of the National Cancer Center, 2024, 4(1): 47-53.
[2]Sung H, Ferlay J, Siegel R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2021, 71(3): 209-249.
[3]Ozols R F, Bundy B N, Greer B E, et al. Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2003, 21(17): 3194-3200.
[4]Group T I C O N I. Paclitaxel plus carboplatin versus standard chemotherapy with either single-agent carboplatin or cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin in women with ovarian cancer: the ICON3 randomised trial[J]. The Lancet, 2002, 360(9332): 505-515.
[5]Pujade-Lauraine E, Banerjee S, Pignata S. Management of platinum-resistant, relapsed epithelial ovarian cancer and new drug perspectives[J]. Journal of Clinical Oncology, 2019, 37(27): 2437-2448.
[6] Markman M, Blessing J, Rubin S C, et al. Phase II trial of weekly paclitaxel (80 mg/m2) in platinum and paclitaxel-resistant ovarian and primary peritoneal cancers: a Gynecologic Oncology Group study[J]. Gynecologic oncology, 2006, 101(3): 436-440.
[7]Mutch D G, Orlando M, Goss T, et al. Randomized phase III trial of gemcitabine compared with pegylated liposomal doxorubicin in patients with platinum-resistant ovarian cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2007, 25(19): 2811-2818.
[8]Liu B, An R, Yu J. Efficacy of bevacizumab combined with albumin-bound paclitaxel in the treatment of platinum-resistant recurrent ovarian cancer[J]. JBU, 2019, 24: 2303-2309.
[9]Li Y, Zhou Y, Zhou J. A phase II study of anlotinib plus albumin-bound paclitaxel in patients with recurrent, platinum-resistant primary epithelial ovarian or peritoneal carcinomar (A-Plus trial): Updated efficacy and safety[J]. 2024.
[10]Pujade-Lauraine E, Hilpert F, Weber B, et al. Bevacizumab combined with chemotherapy for platinum-resistant recurrent ovarian cancer: the AURELIA open-label randomized phase III trial[J]. Journal of clinical oncology, 2014, 32(13): 1302-1308.
[11]Chen J, Wei W, Zheng L, et al. 732P Anlotinib plus pemetrexed in patients with platinum-resistant ovarian cancer: A single-arm, open-label, phase II study[J]. Annals of Oncology, 2021, 32: S734.
[12]Lee J M, Moore R G, Ghamande S, et al. Cediranib in combination with olaparib in patients without a germline BRCA1/2 mutation and with recurrent platinum-resistant ovarian cancer: phase IIb CONCERTO trial[J]. Clinical Cancer Research, 2022, 28(19): 4186-4193.
[13]Liu G, Feng Y, Li J, et al. A novel combination of niraparib and anlotinib in platinum-resistant ovarian cancer: Efficacy and safety results from the phase II, multi-center ANNIE study[J]. EClinicalMedicine, 2022, 54.
[14]Ray-Coquard I L, Pignata S, Lee J Y, et al. 747MO First results from the ENGOT-GYN2/GOG-3051/BOUQUET phase II biomarker-directed platform study: Cobimetinib (cobi) or atezolizumab (atezo)+ bevacizumab (bev) for persistent/recurrent rare epithelial ovarian cancer (eOC)[J]. Annals of Oncology, 2023, 34: S511-S512.
[15]Lan CY, Zhao J, Yang F, et al. Anlotinib combined with TQB2450 in patients with platinum-resistant or -refractory ovarian cancer: A multi-center, single-arm, phase 1b trial. Cell Rep Med. 2022;3(7):100689. doi:10.1016/j.xcrm.2022.100689
[16]Zhang, X. et al. (2023) ‘Anlotinib enhanced the efficacy of pembrolizumab in refractory or recurrent high-grade serous ovarian cancer by regulating the tumor microenvironment (LBA 7)’, Gynecologic Oncology, 176. doi:10.1016/j.ygyno.2023.06.509.
指导专家：李艳芳教授 编辑：小小熊
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