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Wave Life Sciences今天公布其进行中FORWARD-53临床2期研究的积极中期数据。分析显示，接受该公司在研寡核苷酸疗法WVE-N531治疗的杜氏肌营养不良症（DMD）患者具有显著的抗肌萎缩蛋白（dystrophin）表达，且该疗法展现良好的安全性与耐受性。该公司预计在2025年第一季度完成FORWARD-53试验，并收到监管机构关于该疗法是否能够使用加速批准通路递交上市申请的建议。
DMD是一种致命的X连锁遗传性神经肌肉疾病，主要由编码抗肌萎缩蛋白的基因发生突变所引起，这种突变通常会导致抗肌萎缩蛋白的缺失或缺陷。抗肌萎缩蛋白是正常肌肉的维持和运作所必需的，由于基因突变，身体不能产生功能性的抗肌萎缩蛋白，从而导致肌肉功能的逐步和不可逆的丧失，包括心脏和肺的功能均会受到影响。在世界范围内，大约每5000个新生男婴中就有一个为DMD患者，其中约8%-10%的DMD患儿的基因突变可通过53号外显子跳跃疗法进行治疗。外显子跳跃疗法旨在通过促进抗肌萎缩蛋白的产生来稳定或减缓疾病的进展，从而解决DMD的根本病因。
正在进行的开放标签FORWARD-53试验招募了11名适合进行外显子53跳跃治疗的DMD男孩（年龄5-11岁；10名可以行走，1名不能行走）。患者接受每2周一次10 mg/kg WVE-N531治疗，并在给药24和48周后进行肌肉活检分析。本次中期分析的结果包括：
对可行走患者所进行的预定抗肌萎缩蛋白分析结果显示，患者平均绝对肌肉含量调整后的抗肌萎缩蛋白表达为正常值的9.0%（范围：4.6-13.9%），平均绝对未调整的抗肌萎缩蛋白表达则为正常值的5.5%（范围：3.3-8.3%）。此外，89%可行走患者的肌肉含量调整后的抗肌萎缩蛋白水平达到至少5%。WVE-N531在肌肉组织中的半衰期估计为61天，加上其他参数，结果支持WVE-N531每月一次的给药方案。
患者的平均外显子跳跃率为57%（范围：31%-75%），且所有受试者的肌细胞核中均检测到WVE-N531，大多数受试者的成肌干细胞中也检测到了WVE-N531。成肌干细胞是新成肌细胞的祖细胞，可产生新的肌细胞并最终帮助骨骼肌再生。
在中期数据中，患者的肌酸激酶（CK）和天冬氨酸转氨酶（AST）水平较基线显著下降。患者CK水平和AST水平的变化高度相关（p<0.0001），且其CK的下降幅度在数值上大于DMD患者使用类固醇后通常出现的下降幅度。CK和AST是肌肉损伤时升高的血清生物标志物。
图片来源：123RF
WVE-N531显示出良好的安全性和耐受性。在治疗过程中，共有三名受试者经历了四起治疗相关的不良事件，均为轻微程度。研究中未出现严重不良事件，也没有因任何原因中止试验。此外，未观察到与寡核苷酸类相关的安全事件。
WVE-N531是一种在研外显子跳跃寡核苷酸疗法，开发用于治疗适合进行外显子53跳跃治疗的DMD患者。WVE-N531采用该公司潜在“best-in-class”以磷酰胍（PN）为主链的寡核苷酸化学修饰设计。WVE-N531已获得美国FDA的孤儿药资格和罕见儿科疾病认定。
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参考资料：
[1] Wave Life Sciences Announces Positive Interim Data from FORWARD-53 Clinical Trial Evaluating WVE-N531 in Boys with Duchenne Muscular Dystrophy Amenable to Exon 53 Skipping. Retrieved September 24, 2024 from https://ir.wavelifesciences.com/news-releases/news-release-details/wave-life-sciences-announces-positive-interim-data-forward-53
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