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前言

纵观2024年相继召开的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会、欧洲内科肿瘤学会（ESMO）年会、中国临床肿瘤学会（CSCO）年会等国际肿瘤学盛会，各领域的大型III期临床研究越来越多地公布了亚组分析结果、使用了多种临床疗效评价指标。亚组分析通常提示亚组数据与全球数据是否具有一致性，单独解读时需谨慎；临床研究常用的疗效评价指标包括中位生存期（mOS）、生存期风险比（OS HR）、OS率等，这些指标各有其优势，在使用时需根据实际情况进行选择。为此，医脉通特邀复旦大学附属中山医院梁斐教授，从统计学角度阐述对临床疗效评价指标及亚组分析结果的理解和心得。

专家简介

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梁斐教授

  • 复旦大学附属中山医院生物统计室统计师

  • 中国初级卫生保健基金会肿瘤临床转化委员会常委

  • 国家卫健委医生临床研究能力提升项目专家顾问

  • 中国老年保健协会肿瘤防治和临床研究委员会常委

  • 中国医药教育协会肿瘤药物临床研究评价委员会委员

  • CSCO青年委员会统计小组成员

  • 上海抗癌协会癌症预防与筛查委员会委员

  • 以第一作者(含共一)或通讯作者在JCO、Annals of Oncology、JNCI、European Journal of Cancer等杂志发表SCI论著20篇,累计影响因子超过150

  • 以第一作者在NEJM、Lancet、Lancet Oncology、JCO发表Letter 8篇

  • Nature Medicine、JNCI、Clinical Cancer Research杂志统计学审稿人

  • 作为统计师参与数十项研究者发起的临床研究，相关成果发表于Nature Medicine、Lancet Oncology、The Lancet Gastroenterology & Hepatology、JCO、Annals of Surgery等杂志

  • 主要研究方向：临床试验设计及统计，临床研究方法学

医脉通：如何从统计学角度解读临床研究的亚组分析数据？

梁斐教授

复旦大学附属中山医院

如今，越来越多的国际大型III期临床研究分析了中国/亚洲亚组，以探索治疗方案在中国/亚洲人群中的获益趋势（疗效和安全性）与全球人群是否一致，那么，该如何看待这些亚组分析数据呢？参与临床研究的患者由于受各种因素（如人口学、病理生理学、合并症、区域等）的影响，往往具有不同程度的异质性，从而可能导致研究药物在不同患者中的疗效不同。临床研究中将具有不同特征的患者分组，是探索不同患者人群之间疗效差异的直观方法，同时也是获益-风险评估不可缺少的一部分1。然而，解读这些数据时需保持谨慎，以避免过度解读和误导性结论。

首先，亚组分析可能未经过严格的统计学检验而导致统计效力过低。在进行亚组分析时，样本量往往会被拆分，导致每个亚组的样本量不足。这种情况下，即使观察到某种趋势或差异，也可能是由于随机波动造成的，而不是治疗效果的真实反映。

其次，亚组分析的设计和目的也必须明确。若研究者定义的亚组分析并未在研究设计阶段得到预先设定的假设检验，而是在事后根据数据驱动寻找有统计学意义的亚组，会导致总I类错误率膨胀，其结果通常不能用于确证该亚组的有效性1。因此，在解读亚组数据时，研究者需清晰地表明该分析的预先设定和分析目的，以便于正确理解结果。

此外，对于亚组分析的解读，临床研究者应将其置于整体人群背景下进行评估。研究的主要结论应基于整个研究人群的结果，而亚组数据则可作为补充信息。若某一亚组显示出与整体人群不同的趋势，需进一步研究和验证，而不是立即将其作为临床实践的指导。

综上所述，亚组分析在临床研究中提供了重要的洞察，但其数据的解读需基于严格的统计学原则，并应结合整体研究人群的结果进行全面评估。只有在确保了统计效力和明确了分析目的的前提下，才能对亚组数据进行合理的解读，从而为临床决策提供有效支持。

医脉通：怎么理解mOS和OS HR之间的关系？如何科学看待同一瘤种的不同治疗药物的多项研究结果?

梁斐教授

复旦大学附属中山医院

在临床研究中，mOS和OS HR是两个重要的生存分析指标，提供了关于治疗效果的不同视角。临床中通常使用mOS表示患者的生存时间，但mOS仅反映了生存曲线中50%生存者的生存时间，存在较大的局限性，且容易受到极端值的影响，在样本量较小或观察时间不足的情况下，mOS的可信度会降低。此外，由于mOS未能考虑生存曲线的整体形态和趋势，在比较两条生存曲线之间的区别时缺乏全面性。

相比mOS，OS HR是更可靠的指标。HR受数据结构和数据成熟度的影响较小，即使存在偏态分布、删失较多的数据也可以进行分析，能更稳定地反映两条生存曲线之间的差异，而且HR会使用截止到数据分析时产生的所有数据，使得分析结果更加全面、稳定。此外，临床中选择治疗方案时，通常需要对比不同药物之间的疗效和安全性差异，但很多药物缺乏头对头对比研究结果，需要间接比较来确定。然而任何的间接比较都有一定局限性，需选择能去除混杂因素、有一定间接比较效力的指标，目前最合适的指标就是HR，它是由COX模型衍生，是试验组（E）相比对照组（C）风险率的比值2,3。ASCO近几年开发了一个用于评价某个药物临床获益大小的量表，并为该药物干预方案的疗效和安全性打分，该量表首选HR来计算临床获益4。因为HR均衡了两组之间的差异，是一个相对的指标，受到基线的影响比较小，相对来讲更适合不同研究之间的间接对比3。

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图1 HR解读示意图

医脉通：请您分享下，您如何解读在免疫治疗相关研究中常见的Kaplan-Meier曲线交叉或生存曲线拖尾的现象?

梁斐教授

复旦大学附属中山医院

Kaplan-Meier生存曲线是临床研究中常用的预估患者生存期的方法，利用tk时刻之前各时点上生存概率的乘积来估计在时刻tk的生存率。在理想情况下，Kaplan-Meier曲线应该呈现出单调递减的趋势，反映出随着时间的推移，生存率逐渐下降。然而，在免疫治疗研究中，往往可观察到生存曲线出现交叉现象，即接受免疫治疗的患者在经历曲线交叉点后随着治疗时间的推移，生存优势逐渐显现，这可能反映了免疫治疗的独特机制。

从统计学的角度来看，Kaplan-Meier曲线的交叉可能影响对生存率的解读。交叉现象表明在某些时间点之后，不同治疗组的生存优势出现改变，这使得简单的生存率比较可能不够准确。在这种情况下，计算生存曲线下面积（AUC）可能更为适宜，它可以提供整体的生存优势评估，而不单单依赖于特定时间点的OS率。

另一方面，生存曲线的拖尾现象在免疫治疗研究中较为常见，这一现象通常指的是随着时间的推移，部分患者可以长期存活，形成生存曲线的尾部延续。这种“拖尾效应”是免疫治疗的一大特征，与其他治疗不同，免疫治疗能给患者带来持久的免疫应答和长期的生存获益，一旦免疫抑制剂起效，可以维持较长时间，部分患者甚至有可能实现“临床治愈”。

关于评估患者生存获益的疗效评价指标，OS是评估抗肿瘤药物疗效的“金标准”，mOS是最常用的反映总生存的评估指标之一。但随着多个免疫治疗相关研究的长期随访结果出炉，长期OS率成为一个愈发显示价值的、能真正体现免疫治疗疗效的评估指标。对于OS率的计算除了关注mOS，还应综合考虑生存曲线的整体形态以及长期随访数据。这些数据不仅有助于评估药物的疗效，还可以反映其安全性和耐受性。若长期随访数据表明，患者在接受免疫治疗后能够维持较好的生存状态，且不良反应可控，将为药物提供更多风险-获益证据，给临床实践参考。如TOPAZ-1研究的长期随访结果显示，免疫联合化疗方案的3年OS率是单独化疗的两倍多（14.6% vs. 6.9%），这一数据也是胆道肿瘤领域III期研究中取得的革命性突破5。

参考文献：

1. 《药物临床试验亚组分析指导原则（试行）》.

2. 安胜利, 姜立. 正确理解临床试验中的风险比. 循证医学. 2010;10(3):186-187.

3. Helen Barraclough, Lorinda Simms, PStat, et al. Biostatistics Primer What a Clinician Ought to Know: Hazard Ratios [J]. J Thorac Oncol. 2011;6: 978–982.

4. Lowell E. Schnipper, Nancy E. Davidson, Dana S. Wollins, et al. Updating the American Society of Clinical Oncology Value Framework: Revisions and Reflections in Response to Comments Received [J]. J Clin Oncol. 2016 Aug 20;34(24):2925-34.

5. Oh DY, He AR,Qin SK, et al. Three-year survival, safety and extended long-term survivor (eLTS) analysis from the phase III TOPAZ-1 study of durvalumab (D) plus chemotherapy in biliary tract cancer (BTC).2024 ESMO GI # 279MO.

编辑：Capps

审校：Robert

排版：Yian

执行：Squid

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