生酮饮食跌下神坛？上海中医药/海军军医大学等多团队发现：不仅让肠炎致病菌暴增 30 倍、心血管风险翻倍，还加速多器官衰老|免疫|多器官|小肠炎|生酮|结肠炎|致病菌

生酮饮食近年来风靡全球，被无数减肥博主奉为「燃脂圣经」。然而，质疑的声音从未停歇，负面证据也在持续累积。2023 年，加拿大不列颠哥伦比亚大学研究团队在美国心脏病学会年度科学会议上发布研究[1]，分析 UK Biobank 逾 7 万名参与者数据后发现，低碳水化合物高脂肪饮食者的低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白 B 水平显著升高，在平均 12 年随访期间，心血管疾病新发生率达 9.8%，是常规饮食者（4.3%）的 2 倍以上，涵盖心脏病发作、中风及外周动脉疾病等严重事件。2024 年 5 月，一项发表于Science Advances的研究更揭示[2]，仅仅 21 天的生酮饮食，就能在小鼠心脏、肾脏、肝脏和大脑中诱导 p53 依赖性细胞衰老，衰老标志物 SA-β-gal 显著积累，促炎性衰老相关分泌表型（SASP）因子 TNF-α、IL-1β、IL-6 在接受生酮饮食临床试验的人类受试者血浆中同样显著升高 —— 而这一衰老效应具有时间依赖性，长期坚持才会触发，间歇性生酮饮食则可规避。

在上述风险已然清晰的背景下，炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）患者是否应当尝试生酮饮食，成为一个更加迫切的问题。全球 IBD 患者超 1000 万，其中溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）的复发率高、治疗窗口窄，饮食干预始终是患者自我管理的重要手段之一。

近期，上海中医药大学刘维薇教授、中国科学院上海药物研究所谢岑研究员、海军军医大学东方肝胆外科医院陈磊教授等研究团队在Nature Communications在线发表题为「Ketogenic diet exacerbates DSS-induced colitis through a β-hydroxybutyrate-Thomasclavelia spiroformis-γδ17 T cell axis in mice」的研究论文[3]，揭示了一个由饮食诱导的免疫代谢回路，将生酮作用与结肠炎联系起来，提示酮体代谢和 IL-17A 信号通路可作为潜在治疗靶点。

前期关于生酮饮食与 IBD 关系的研究结论存在一个难以调和的矛盾：部分报道称其能缓解结肠炎、降低肠道炎症因子；另一些则发现病情明显加重。面对这一对立的研究结论，研究团队设计了一个关键实验策略：分别比较健康小鼠和肠道已有损伤的小鼠在生酮饮食下的不同反应。结果的分水岭由此浮现 —— 健康小鼠接受 7 天生酮饮食后，体重下降，结肠长度反而增加，肠道屏障完整性和肝功能均无异常；而当小鼠同时接受 DSS 诱导结肠炎时，生酮饮食组的疾病进展显著加重：体重骤降、直肠出血增加、结肠缩短、上皮屏障破坏。为排除 DSS 模型的局限性，团队进一步在 Il10 基因敲除小鼠中独立验证，同样观察到生酮饮食加重肠炎的表型，两类动物模型结论一致。值得注意的是，长期（15 周）生酮饮食加重程度反而较轻，提示机体可能在持续的代谢压力下产生了某种适应性调节。

γδ17T 细胞：被忽视的 IL-17A 主要来源

更出人意料的是，单细胞转录组测序结果揭示，在生酮饮食加重的结肠炎中，结肠局部 IL-17A 水平显著升高，但其主要来源并非此前认知中的 Th17 细胞，而是 γδ17 T 细胞 —— 一种长期被忽视的固有样淋巴细胞亚群。流式细胞术进一步证实，结肠固有层中 γδ17 T 细胞显著扩增，而 Th17 细胞数量并无明显变化（脾脏中两者均有扩增，但结肠局部的主导者是 γδ17 T 细胞）。为验证其功能，团队进行了三重实验验证：γδ T 细胞缺陷小鼠在生酮饮食下结肠炎不再加重；将野生型 γδ T 细胞过继转移到缺陷小鼠体内，结肠炎严重程度随之恢复；IL-17A 中和抗体或基因敲除均能消除生酮饮食的致病效应。这些结果共同证实，γδ17 T 细胞产生的 IL-17A 是生酮饮食加重结肠炎的核心介质 —— 这也意味着，靶向 IL-17A 的治疗策略需要重新审视细胞特异性，而非默认以 Th17 为靶点。

酮体-菌群-免疫级联：T. spiroformis是「罪魁祸首」

驱动 γδ17 T 细胞分化的上游信号又是什么呢？研究的最终结果指向了生酮饮食的标志性代谢产物 ——β-羟基丁酸（β-hydroxybutyrate，β-HB）。研究人员发现，生酮饮食小鼠粪便中 β-HB 显著积累，外源性补充 β-HB 足以重现结肠炎加重表型；而使用抗生素清除肠道菌群后，β-HB 的致病效应则消失，但如果将生酮饮食小鼠的粪菌移植到无菌小鼠体内，受体同样出现加重的结肠炎 —— 这直接证明肠道菌群是 β-HB 发挥作用的必需中介，而非 β-HB 直接作用于免疫细胞或肠上皮细胞。

随后的 16S rRNA 测序锁定了关键「执行者」——Thomasclavelia spiroformis，这种细菌在生酮饮食小鼠中选择性扩增超过 30 倍，且其丰度与 IL - 17A 水平呈显著正相关。体外实验进一步证实，β-HB 能以剂量依赖性方式促进 T. spiroformis 生长，而对同属的 T. ramose 无此效应。更关键的是，即使是热灭活的 T. spiroformis，仍能诱导 γδ17 T 细胞分化并加重结肠炎，而细菌裂解液则失去该活性 —— 这一「需要完整菌体结构但不需要活菌」的特征，将矛头直接指向细胞壁肽聚糖成分，将其锁定为驱动 γδ17 T 细胞分化的最可能效应分子。

最后，从动物模型到人体的跨越，为上述机制提供了关键临床支撑。在纳入 66 例 IBD 患者（31 例溃疡性结肠炎（UC）、35 例克罗恩病（CD））的队列中，UC 患者的粪便 β-HB 与 T. spiroformis 丰度正相关，T. spiroformis 丰度又与血清 IL-17A 水平显著正相关（p = 0.0207）；值得注意的是，β-HB 与 IL-17A 之间并不直接显著相关，提示 β-HB 是通过富集 T. spiroformis 这一中间环节，间接推动 IL-17A 升高，而非直接作用。然而，这一间接介导关系在 CD 患者中完全不存在。这意味着，β-HB—T. spiroformis—IL-17A 轴是 UC 特异性的疾病相关通路。药物干预实验进一步打开了治疗窗口：酮生成增强剂恩格列净可加重结肠炎，而酮生成抑制剂他克莫司和辛伐他汀均能减轻病情 —— 尤其是辛伐他汀，作为不具备免疫抑制活性的酮生成抑制剂，其保护效应进一步证实 β-HB 降低本身才是核心机制，为 UC 患者提供了潜在的药物干预选项。

因此，这项研究打破了「生酮饮食对肠道无害甚至有益」的简化认知，更从机制层面证明，同一种饮食模式在不同肠道状态下可以产生截然相反的免疫后果。值得追问的是，T. spiroformis 肽聚糖的结构特征究竟如何区别于无害共生菌？若能通过比较糖组学和肽聚糖片段组学解析其菌株特异性修饰，或许能开发出精准清除致病菌而保留有益菌的靶向策略，为 IBD 饮食管理提供比广谱抗生素更精细的工具。此外，本研究临床队列采用横断面设计、缺乏详细饮食记录，UC 患者中观察到的相关性仍属假说生成层面，未来需要纳入更大规模的且具有饮食监测的前瞻性研究加以验证。

当然，生酮饮食并非一无是处，科学的态度是辩证看待。例如，2026 年 2 月，华南师范大学王璋与南方医科大学龚神海、广州医科大学附属番禺中心医院向之明、美国加州大学圣地亚哥分校 Jack A. Gilbert 团队合作在Cell Metabolism发表研究[4]，揭示生酮饮食通过「微生物 — 肠 — 肺轴」富集携带 FMO 基因的乳杆菌，产生壬二酸，进而促进肺泡巨噬细胞的胞葬功能，显著缓解脓毒症相关肺损伤，患者 28 天生存率、氧合指数均明显改善。2024 年 8 月，华中科技大学薛宇教授团队与四川大学贾大教授团队在Nature Metabolism发表研究[5]，发现生酮饮食通过提升赖氨酸 β- 羟基丁酰化修饰水平，抑制 mTOR 信号通路和糖酵解过程，从而削弱癌细胞增殖，为肿瘤代谢干预提供了新靶点。两项研究共同提示，生酮饮食的作用高度依赖于疾病背景与个体状态 —— 对脓毒症肺损伤患者可能是保护，对溃疡性结肠炎患者则可能是威胁。因此，在没有明确个体化评估之前，盲目跟风生酮饮食，风险远大于收益。

仅供文献解读，不构成任何医疗建议！

参考文献：
[1] https://www.acc.org/About-ACC/Press-Releases/2023/03/05/15/07/Keto-Like-Diet-May-Be-Linked-to-Higher-Risk

[2] Wei SJ, et al. Ketogenic diet induces p53-dependent cellular senescence in multiple organs. Sci Adv. 2024 May 17;10(20):eado1463.

[3] https://www.nature.com/articles/s41467-026-72044-0

[4] https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.01.005

[5] https://www.nature.com/articles/s42255-024-01093-w

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