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深入剖析T-DXd的疗效之谜。

前言

“会当凌绝顶，一览众山小”，这句流传千古的名句，源自唐代诗人杜甫的杰作《望岳》。在杜甫的青年时代，他北游至齐、赵（今河南、河北、山东等地），并在泰山的旅途中创作了这首诗。它不仅生动地勾勒出泰山的雄伟壮观，更深刻地表达了一种勇攀高峰、俯瞰一切的人生观，以及独立自主、胸怀天下的豪情壮志。这种“泰山精神”激励着人们在各自的领域不断追求卓越和进步。

在乳腺癌治疗领域，T-DXd的探索之旅正是对“泰山精神”的现代诠释。从DB03（HER2阳性）的突破性进展，到DB04（HR+/HER2低表达）和DB06（HR+/HER2超低表达）的深入探索，每一步都是对极限的挑战。在DB03研究中，T-DXd组的中位无进展生存期（mPFS）和从随机分组到下一治疗进展或死亡的PFS（mPFS2）疗效数据分别达到了28.8个月（2022 SABCS）和45.2个月（2024 ASCO），这一成就令人瞩目。T-DXd为何能够取得如此显著的疗效？患者为何会出现疾病进展？又是如何将mPFS2的时间延长至45.2个月？以及能否进一步提升疗效，改善患者的预后？带着这些问题，医学界肿瘤频道特邀湖南省肿瘤医院欧阳取长教授深入剖析T-DXd的疗效之谜，以飨读者。

结构之美：T-DXd的分子精工铸就疗效卓越之基

T-DXd的卓越疗效，植根于其药物结构的精妙设计。这款基于DXd-ADC平台设计的靶向HER2 ADC药物，以其优化的可裂解四肽连接子和高细胞毒性的拓扑异构酶I抑制剂DXd为核心，展现出了前所未有的抗癌潜力。其药物抗体比(DAR)高达8，确保了在细胞内药物浓度的高效性，而其连接子的可裂解性和细胞膜的通透性则共同促进了跨膜的旁观者效应[1]，使得T-DXd在药代动力学和药效学上的优势显著，为临床应用奠定了坚如磐石的基础。

在HER2阳性晚期乳腺癌的治疗领域，T-DXd在DB03研究中大放异彩，这项关键的III期临床试验，头对头对比了T-DXd与T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中的疗效和安全性。

图1 DB03研究设计

DB03研究在2022年SABCS大会上公布的数据令人瞩目：T-DXd治疗组的mPFS达到了历史性的28.8个月，是T-DM1组的4倍之多；中位总生存期（mOS）当时虽未达到，却已显露出统计学显著性（p=0.0037）；客观缓解率（ORR）高达78.5%，是T-DM1组的2倍多；而完全缓解（CR）率更是达到了21.1%，意味着超过五分之一的患者实现了肿瘤的影像学完全消失，彰显了T-DXd在疾病控制和治愈潜力上的卓越表现 [2]，奠定了其在HER2阳性晚期乳腺癌中的二线治疗标准地位。

图2 2022年SABCS大会DB03研究更新疗效数据

2024年ASCO年会上公布的mOS和mPFS2数据，进一步印证了T-DXd的长期疗效。T-DXd治疗组的mOS延长至52.6个月，接近CLEOPATRA研究中一线治疗的生存数据，mPFS也更新至29.0个月，这也是T-DXd在抗HER2治疗中的又一次突破，进一步巩固了其在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中的优选地位[3] 。

图3 2024年ASCO年会DB03研究更新mOS数据

在DB03研究中，尽管T-DXd展现了28.8个月的mPFS这一令人鼓舞的成果，我们仍需正视部分患者不得不面对的疾病进展现实。但希望之光并未熄灭，T-DXd组的mPFS2达到了更为卓越的45.2个月。T-DXd组患者出组后，有超过一半（52.1%）的患者后续接受了T-DM1治疗，超过1/3（36.1%）的患者接受TKI治疗[3] ，这一发现不仅预示着T-DXd的疗效优势可以在后续其他常规抗HER2治疗中得到延续，也为我们提供了深入探讨的空间：如何进一步提升T-DXd的疗效，以及如何面对肿瘤细胞对治疗产生耐药性的难题。

图4 DB03研究更新研究者评估mPFS2数据及试验后全身抗肿瘤治疗

破冰前行：揭秘T-DXd耐药之障

肿瘤细胞通过一系列复杂的机制对药物产生耐药性，这不仅限制了治疗效果，也影响了患者的生存率和生活质量。面对这一难题，我们的策略是深入了解T-DXd耐药的机制，以便制定更有效的治疗策略。

为了揭示T-DXd原发性和继发性耐药的机制，DAISY研究对患者耐药相关的生物标志物进行了深入的探索性分析。这项研究根据基线重新活检结果，将患者分为HER2过表达、HER2低表达和HER2零表达三个队列[4]，为我们提供了探索T-DXd耐药性的新视角。

既往公布结果发现，即使在肿瘤细胞中检测到T-DXd的存在，部分耐药患者并未显示出预期的疗效，这提示T-DXd可能存在其他未知的耐药机制。这些发现不仅为我们提供了新的研究方向，也为我们提供了克服耐药、进一步提升疗效的希望。

图5 T-DXd耐药后，部分患者HER2表达水平下降，仍有部分患者肿瘤细胞可摄取T-DXd

在DAISY研究的引领下，T-DXd耐药性的内在机制得到了深入探究，通过对基线和耐药阶段的肿瘤组织进行全外显子基因测序分析，发现了耐药性的复杂性。在89例基线活检中，除了ERBB2基因的扩增外，并未发现其他驱动基因变异与T-DXd耐药性显著相关。然而，在21例耐药样本中，观察到14%的样本出现了SLX4突变，这一发现，以及SLX4沉默细胞中DXd 80%有效浓度的增加，为我们提供了T-DXd耐药性的新见解。

图6 T-DXd的耐药机制探索

此外，尽管T-DXd对肿瘤免疫微环境的整体影响尚未明确，但在HER2过表达的患者群体中，T-DXd治疗后PD-L1水平的显著降低（n=18，p=0.002），暗示了可能存在的免疫微环境与耐药性之间的联系。

图7 T-DXd对肿瘤免疫微环境的影响

2024 ESMO大会中公布的生物标志物补充分析结果，进一步揭示了ERBB2基因表达的空间分布与T-DXd应答之间的非显著性(p=0.39)；对与治疗前配对的耐药冰冻活检进行WES(n=17)，在至少3份样本中检测到驱动基因/位点变异，耐药时(靠近曲妥珠单抗结合位点)检测到1个ERBB2突变(D582N)，但基因组变异与T-DXd耐药之间无显著相关性（p-adj>0.05）；对突变特征进行分析，SBS15(缺陷性DNA错配修复)和SBS18(氧化应激)与T-DXd的应答显著相关[5] 。

图8 T-DXd耐药时的基因组变异

展望未来：策略革新引领疗效新篇章

DAISY研究的生物标志物分析强调了精准医疗在未来发展中的重要性，尤其是在分子层面。面对T-DXd治疗后的耐药性挑战，目前的治疗选择相对有限。DB03研究显示，后续治疗主要依赖于T-DM1、TKI和曲妥珠单抗等抗HER2疗法，这为T-DXd治疗后的抗HER2治疗提供了有力的参考，表明继续使用其他抗HER2治疗依然能保证患者的长期平稳生存。

尽管目前关于T-DXd耐药后的治疗选择缺乏大规模的临床研究，但正在探索的多种策略，包括ADC序贯治疗、联合疗法、新ADC药物的开发以及个体化治疗，都为我们提供了新的治疗方向。

2023年SABCS大会上公布的A3真实世界研究揭示了在HR+/HER2-晚期乳腺癌和TNBC人群中不同ADC药物的交叉耐药性差异。数据显示，如果后线使用不同靶点抗体、相同载药ADC，其交叉耐药发生率（30%）在数值上低于不同靶点抗体、不同载药ADC（48.9%），以及相同靶点抗体、相同载药ADC（57.1%）和相同靶点抗体、相同载药ADC（66.7%），这一发现提示更换ADC序贯治疗时应采用不同靶点或有效载荷的ADC药物，而更换靶点或许优于更换载药[6] 。例如，Dato-DXd，一种基于DXd平台设计的靶向TROP2的ADC药物，正在一项II期研究中评估Dato-DXd序贯T-DXd或T-DXd序贯Dato-DXd治疗在HER2低表达局部晚期不可切除或转移性乳腺癌患者中的疗效，其目标正是通过更换ADC的靶点来评估ADC序贯治疗的有效性[7]。

此外，有临床研究正在评估T-DXd治疗后患者的不同治疗方案对其预后的影响，例如ARX788的II期ACE-Breast-03临床研究旨在评估ARX788用于既往接受过T-DXd治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者的疗效和安全性 [8] 。这些研究结果一旦公布，有望为解决T-DXd耐药问题提供更多的科学依据。通过检测生物标志物，研究人员可以更深入地揭示T-DXd的耐药机制，进而开发出更精确的对策来克服耐药性，为患者带来更加个性化和更为有效的治疗方案。

总结

T-DXd作为一种靶向HER2的ADC药物，在乳腺癌治疗领域已经取得了突破性的疗效，而随着未来T-DXd治疗线数的前移和使用群体的增加，耐药问题也将成为T-DXd需要面临的挑战之一。DAISY研究的成果表明，T-DXd的耐药性可能与多种因素有关，包括HER2表达的降低、DXd细胞毒性的变化、肿瘤免疫微环境的影响，以及ERBB2基因的突变，尤其SBS15（缺陷的DNA错配修复）和SBS18（氧化应激）这两种突变特征与T-DXd的反应显著相关。这些发现未来治疗策略的发展方向提供了一定参考价值：必须采取更精准、个性化的方法来应对耐药性。这预示着，未来的治疗策略将需要基于对耐药机制的深入研究和监测，以优化T-DXd的疗效，并改善患者预后。精准医疗和个性化治疗将成为主流，治疗方案将根据患者的耐药机制和生物标志物的检测结果量身定制。尽管目前的治疗选择有限，但正在探索的策略，如ADC药物的序贯治疗、联合疗法、新ADC药物的开发和个体化治疗，在更好地平衡疗效与副作用中，为患者带来更长更平稳生存。通过这些不懈的探索和实践，医学界正努力攀登新的高峰，致力于为患者提供更有效、更个性化的治疗方案，这正是对不断追求卓越和进步的现代“泰山精神”的最佳诠释。

专家简介

欧阳取长 教授

  • 湖南省肿瘤医院乳腺内科主任、主任医师、医学博士

  • 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常务委员

  • 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

  • 中国医师协会肿瘤专业委员会乳腺癌学组常务委员

  • 国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员

  • 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员

  • 湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会主任委员兼乳腺癌学组组长

  • 湖南省妇幼保健与优生优育协会妇科与乳腺肿瘤防治专业委员会主任委员

  • 《中华肿瘤杂志》通讯编委

  • Journal of Clinical Oncology中文版编委

  • 《肿瘤药学》副主编

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参考文献：

[1]Nakada T, Sugihara K, Jikoh T, et al. The Latest Research and Development into the Antibody-Drug Conjugate, [fam-] Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a), for HER2 Cancer Therapy. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2019;67(3):173-185.

[2]Hurvitz SA, Chung WP, Im SA, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: Updated survival results of the randomized, phase 3 study DESTINY-Breast03. 2022 SABCS. GS2-02.

[3]Hamilton E, Hurvitz S, Im S, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): Updated survival results of DESTINY-Breast03. 2024 ASCO. 1025.

[4]Mosele F, Deluche E, Lusque A, et al. Trastuzumab deruxtecan in metastatic breast cancer with variable HER2 expression: the phase 2 DAISY trial. Nat Med. 2023 Jul 24.

[5]Mosele FM, Lusque A, Dieras V, et al. Unraveling the mechanisms of action and resistance to Trastuzumab deruxtecan （T-DXd）: supplementary biomarker analyses from DAISY trial. 2024 ESMO. 343MO.

[6]Abelman OR, Spring ML, Fell G, et al. Sequencing Antibody-Drug Conjugate after Antibody-Drug Conjugate in Metastatic Breast Cancer (A3 study): Multi-Institution Experience and Biomarker Analysis.2023 SABCS. PS-08-03.

[7] https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06533826

[8]https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT04829604

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