图1.治疗90天后mRS分布图2.亚组分析
北京时间9月26日，由首都医科大学附属北京天坛医院、复旦大学附属华山医院等50家医院联合开展的“通心络胶囊治疗缺血性脑卒中的随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床研究（TISS研究）”在国际综合医学期刊JAMA Network Open重磅发表。研究结果显示，在标准治疗的基础上加用通心络后，通心络以1.33的优势比（OR），显著提高了急性缺血性卒中（AIS）患者90天独立生活的比例，为卒中患者带来更多临床获益[1]。
JAMA Network Open文章发布截图
聚焦临床未尽之需，中医药治疗AIS尚需高质量循证证据
AIS治疗的核心是挽救缺血半暗带的脑组织。早期血管再通治疗可恢复缺血组织的血流灌注，是目前被循证医学证实的最有效治疗方法。然而，早期血管再通治疗后依然有至少一半的患者预后不良，无再流和再灌注损伤是其最可能的机制之一。
除再灌注治疗外，另一个既能挽救缺血半暗带，又能防止再灌注损伤的治疗措施，是针对缺血级联反应的脑细胞保护。因此，积极的脑细胞保护治疗对改善缺血性卒中的预后至关重要。
近年来，中医药以其独特的理论体系和治疗方法，在脑卒中的防治中展现出明显的独特优势。通心络是络病理论指导下研制的治疗缺血性心脑血管病的创新药物，具有血液保护、血管保护和基于微血管保护的缺血组织保护三重作用。通心络由人参、水蛭、全蝎、赤芍、蝉蜕、土鳖虫、蜈蚣、檀香、降香、乳香（制）、酸枣仁（炒）、冰片12味中药组成，具有益气活血、通络止痛的功效。
药理学研究表明，通心络具有扩张血管、抗血小板、抗凝、溶栓和降脂等作用，对缺血性脑损伤具有一定的保护作用。基础实验表明，通心络可促进微血管新生、增加脑微血管密度，上调微血管内皮细胞紧密连接蛋白表达、保护血脑屏障，改善神经功能[2]。一项纳入3906例通心络治疗急性缺血性脑卒中患者的荟萃分析显示，通心络组神经功能改善显著优于对照组[3]。
既往研究证明了通心络可改善AIS患者的神经功能缺损、降低长期脑血管事件的复发率，同时具有良好的安全性[4]。然而，目前尚缺乏高质量、科学严谨的大型随机临床试验来评估通心络治疗AIS的疗效和安全性。为填补这一空白，首都医科大学附属北京天坛医院、复旦大学附属华山医院等50家医院联合开展了“通心络治疗缺血性脑卒中的随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床研究（TISS研究）”，旨在探索通心络治疗发病72小时内AIS患者的疗效和安全性。
通心络兼具疗效与安全，显著改善AIS患者功能预后
研究设计
TISS研究共纳入2007例发病72小时内能够接受研究药物治疗、入院时美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分为4-22分、首次卒中或既往卒中无残疾（改良Rankin量表[mRS]恢复为0-1分）的AIS患者。所有患者以1:1比例随机分配至通心络组（4粒/次，每日3次）和安慰剂组（4粒/次，每日3次）。
主要终点为治疗90天后mRS评分≤1分的患者比例。次要终点为神经功能缺损改善程度（NIHSS≤1或者改善4分及以上的比例）、Barthel指数（BI）评分≥85分的患者比例，mRS评分的连续性变化、缺血性脑血管病发生率、新发血管事件。
研究结果
➤标化治疗联合通心络，提升AIS患者90天独立生活能力33%
1946例患者（通心络和安慰剂组各973例）被纳入改良意向性分析（mITT），患者平均年龄为60.5±9.2岁，男性占69.0%。结果显示，治疗90天后，通心络和安慰剂组mRS评分≤1分的患者比例分别为65.8%（640例）和59.1%（575例）（OR:1.33，95%CI:1.11-1.60；P=0.002）。结果提示，在标准治疗的基础上加用通心络后，通心络以1.33的优势比（OR），显著提高了AIS患者90天独立生活的比例，为卒中患者带来更多临床获益。
1677例患者（通心络组840例，安慰剂组937例）被纳入符合方案分析（PP），结果显示，治疗90天后，通心络和安慰剂组mRS评分≤1分的患者比例分别为69.6%（585例）和61.6%（516例）（OR:1.43，95%CI:1.17-1.75；P＜0.001）。
表1.通心络和对照组治疗90天后的疗效结局
➤通心络组mRS评分、NIHSS评分、BI评分改善患者比例更高：治疗90天后，通心络组mRS评分为0-2分（OR:1.30，95%CI:1.02-1.66；P=0.04）、NIHSS评分为0-1分或降低≥4分（OR:1.40，95%CI:1.13-1.74；P=0.002）、BI评分≥85（OR:1.31，95%CI:1.02-1.70；P=0.04）的患者比例均高于安慰剂组。
➤通心络治疗90天后的功能预后更佳：对患者mRS类别分布情况进行序数比较显示，治疗90天后的功能良好结果有利于通心络组（OR:0.75，95%CI:0.64-0.88；P=0.001）。通心络对缺血性脑血管病再发（OR:0.92，95%CI:0.63-1.36；P=0.69）和新发血管事件（OR:0.96，95%CI:0.66-1.40；P=0.85）无影响。
➤越早服用通心络，获益越显著——发病48小时内开始用药，患者更获益：亚组分析结果显示，所有预先设定的因素均未改变治疗效果。值得注意的是，发病48小时内开始使用通心络的患者，获益更加显著，提示通心络越早使用越获益。
➤通心络安全性良好：1979例患者（通心络组989例，安慰剂组990例）被纳入安全性分析。结果显示，通心络和安慰剂组不良事件（38.6% vs. 38.4%，P=0.95）和严重不良事件（2.2% vs. 1.9%，P=0.64）发生率相似。
研究结论
TISS研究证实，与安慰剂相比，通心络治疗发病72h内AIS患者更有可能获得良好的功能预后，且越早用药获益越显著。
通心络在神经保护方面优势明显，为AIS管理提供新选择
在过去的几十年中，一系列针对神经保护剂的临床试验均未能明确其对卒中患者的临床获益。但值得注意的是，所有这些神经保护剂均具有特定靶点或在临床前研究中展现出了明确获益。导致这一临床转化困境的原因是，在脑缺血引起的缺血级联反应中存在多条通路损伤同时恶化、且相互作用的现象。因此，针对单一靶点的神经保护剂为缺血性脑卒中患者带来的获益可能有限，而针对多通路的多靶点药物可能优于单一靶点药物。
近年来，中医药在卒中防治中越来越受到临床医生关注。通心络作为源于络病理论的创新型中药，在本研究中展现出显著的神经保护功效，通过多成份、多靶点、多环节治疗缺血性脑卒中这一发病机制复杂的疾病具有独特优势。基础研究表明，通心络具有调脂、抗凝、抗炎、抗氧化、改善血液流变、保护血管内皮和稳定斑块等作用。
在临床研究方面，2023年10月24日，由中国医学科学院阜外医院杨跃进教授牵头的“中国通心络治疗急性心肌梗死心肌保护研究（CTS-AMI研究）”问鼎国际医学顶刊《美国医学会杂志》（JAMA）。研究结果显示，在指南推荐的标准治疗基础上，加用通心络可显著降低30天主要不良心脑血管事件（MACCEs）风险36%，降低心血管死亡风险30%，降低再次心梗风险65%；治疗1年时，通心络组显著降低MACCEs风险36%，降低心血管死亡风险27%，降低再次心梗风险74%，降低卒中风险56%。
本次TISS研究是继CTS-AMI研究在JAMA发表后，通心络又一研究获国际权威期刊收录，证实了通心络可显著改善AIS患者神经功能缺损，且越早用药获益越显著，为AIS患者提供了新的治疗选择。同时，该研究的发表也进一步彰显了国际医学界对通心络治疗心脑血管疾病疗效与安全性的认可，有力推动了中医药国际化进程，并为传统中医药的创新发展树立了典范。
总结
AIS具有较高的致残率和致死率，给患者、家庭和社会都带来了沉重的疾病负担。TISS研究为临床应用通心络治疗AIS提供了令人信服的证据，也为中医络病理论治疗缺血性卒中增添了高质量循证医学证据，凸显了传统中医药的潜在价值。期待未来，AIS领域将有更多的中医药研究成果，也期待通心络能够应用到更多卒中人群中，为广大患者带来福音。
参考文献：
1.Dong Y , Jiang KF , Li ZG, et al. Tongxinluo and Functional Outcomes Among Patients With Acute Ischemic Stroke: A Randomized Clinical Trial.JAMA Netw Open .2024 Sep 3;7(9):e2433463. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.33463.
2.王丹丹,董强,赵性泉.通心络胶囊在动脉粥样硬化性脑血管病临床应用的专家建议[J].中国临床神经科学,2022,30(05):481-486.
3.周红青,王德任,张灿飞,等.通心络胶囊治疗急性缺血性脑卒中疗效与安全性的系统评价[J].中国循证医学杂志,2013,13(07):844-851.
4.鄢波,周东,郭富强,等.通心络对缺血性卒中患者(急性期和亚急性期)多中心、前瞻性随机对照临床研究[J].华西医学,2008,(05):945-946.
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