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改变乳腺癌临床实践的中国原创性研究！

撰文 | Lily

由中国临床肿瘤学会（CSCO）和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办的“第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会”于厦门盛大开启！本次大会“以患为本，共享未来”为主题，国内外肿瘤领域近万名专家和学者参加会议，携手展示并分享传递中国临床肿瘤最新研究成果，分享最新治疗理念。

9月26日召开的全体大会上，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士分享《改变乳腺癌临床实践的中国原创性研究》报告，从激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阳性（HER2+）和三阴乳腺癌（TNBC）三大板块介绍了近年内国内重要研究进展。医学界肿瘤频道特将精彩内容梳理如下，以飨读者。

在中国，2022年乳腺癌新发病例数35.72万例，在女性癌症中仅次于肺癌，排名第二，占比15.6%。在中国乳腺癌发病率不断上升同时，其5年生存率与发达国家仍存在差距。近十年来，中国乳腺癌临床研究始于参与的国际多中心临床研究，助力推动多项变革。而在此过程中，我国的研究逐步从“参与”转向“原创”。

一、HR+乳腺癌

一、HR+乳腺癌

DAWNA-1研究是我国原研CDK4/6抑制剂达尔西利的Ⅲ期研究，旨在对比达尔西利与安慰剂+氟维司群治疗既往经内分泌治疗复发或进展HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效与安全性。在期中分析中，DAWNA-1研究达到了其主要终点，达尔西利联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群无进展生存期（PFS）可显著获益，DAWNA-1研究支持达尔西利联合氟维司群成为既往内分泌治疗复发或进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者治疗新选择。在2021年ASCO大会上，徐兵河院士进行了口头报道，研究结果随后发表于Nature Medicine。

紧接着开展的多中心、随机、对照Ⅲ期临床研究DAWNA-2则探索了达尔西利在一线治疗中的效果，旨在评估达尔西利联合来曲唑/阿那曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效与安全性。研究在中期分析时达主要终点，达尔西利组的中位PFS为30.6个月，较安慰剂组的18.2个月显著延长了12.4个月（HR=0.51，P＜0.0001）。独立影像专家委员会（IRC）评估达尔西利组和安慰剂组的PFS则为未达到与22.5个月（HR=0.50）。DAWNA-2研究的期中分析结果支持达尔西利+来曲唑/阿那曲唑作为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗的新选择，增加更多的中国循证。

与西方国家不同的是，亚洲乳腺癌患者大部分（55%-60%）为绝经前女性。MIRACLE研究是一项全国多中心的随机Ⅱ期试验，比较了来曲唑与来曲唑联合依维莫司对HR+/HER2-绝经前女性患者在选择性雌激素受体调节剂（他莫昔芬，TAM）治疗后乳腺癌复发或转移的一线治疗效果。结果表明，依维莫司联合来曲唑可延长绝经前患者的PFS，即便来曲唑进展的患者交叉接受依维莫司联合治疗也可获益。

此外，徐兵河院士表示：“乳腺癌中存在表观遗传学异常，通过靶向表观遗传学异常能够产生抗肿瘤功效，HDAC抑制剂是其中一种。”HDAC抑制剂西达本胺治疗HR+晚期乳腺癌的随机Ⅲ期ACE试验为绝经后HR+晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择。结果显示，西达本胺联合依西美坦较依西美坦单药能够延长患者PFS（研究者评估，7.4个月 vs 3.8个月，HR=0.75,p=.033）。

与此同时，由徐兵河院士牵头开展的另一个HDAC抑制剂恩替司他+依西美坦的Ⅲ期研究，结果同样证实了对于AI治疗失败的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌，恩替司他+依西美坦优于单用依西美坦（中位PFS：6.32个月vs 3.72个月，HR=0.74，P=0.021），结果于2021 美国圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）大会上口头报告。而在同年12月16日，Lancet Oncology编辑，伦敦大学的Cheryl Reeves教授对该研究进行了登刊点评，结果应邀发表在 Acta Pharmaceutica Sinica B。

随后，徐兵河院士表示：“在HR+乳腺癌治疗领域，化疗是一种重要治疗手段。但近二十年来，中国尚未有自主研发的化疗药物成功问世并上市。”由此，徐兵河院士主持完成的一项随机对照、开放性、多中心Ⅲ期临床研究BG01-1312L，旨在探索优替德隆联合卡培他滨对照卡培他滨单药治疗蒽环、紫杉治疗失败晚期乳腺癌的效果。结果显示，优替德隆联合卡培他滨较卡培他滨单药在中位PFS（8.44个月 vs. 4.27个月）、中位总生存期（OS）（20.9 vs. 15.7个月）均表现出显著优势。

一、HR+乳腺癌

二、TNBC

TNBC是一种复杂多变的乳腺癌类型，由多种亚型组成。鉴于其复杂性，国内外均进行了深入的再分型研究，国外常用的六分型和四分型系统，国内提出的“复旦四分型”，指导个体化的精准治疗选择。

徐兵河院士团队开展的一项小样本、随机对照的一线治疗晚期TNBC患者的研究结果显示，与TX方案（多西他赛+卡培他滨）相比，TP方案（多西他赛+顺铂）更优，患者中位PFS（10.9个月vs 4.8个月，P<0.001）和OS（32.8个月vs 21.5个月，P=0.027）显著延长。而复旦大学附属肿瘤医院与中国医学科学院肿瘤医院等共同开展的随机对照的Ⅲ期CBCSG006研究则明确了含铂化疗方案在转移性TNBC（mTNBC）的重要地位，含铂方案成为mTNBC一线治疗新选择。基于中国研究者的研究结果，德国和中国乳腺癌诊疗指南推荐含铂方案作为转移性TNBC患者的标准一线治疗。

随后，复旦大学附属肿瘤医院余科达教授等人发起一项在中国9家肿瘤中心或医院开展的，旨在评估TNBC辅助治疗中PCb方案与CEF-T方案疗效差异的随机Ⅲ临床研究PATTERN研究，结果显示PCb 方案显著延长无病生存 (DFS，HR = 0.65；P = 0.03)，紫杉醇+卡铂或为可手术 TNBC 患者的可替代辅助化疗方案。

基于以上研究，表明近年来免疫治疗的地位愈发重要，免疫联合化疗已经成为国际上晚期TNBC重要的一线治疗选择。在国内，由解放军总医院江泽飞教授牵头开展的Ⅲ期TORCHLIGHT研究，旨在评估国产原研免疫药物特瑞普利单抗联合化疗一线治疗晚期TNBC的疗效和安全性。结果表明，无论是在PD-L1阳性人群还是全人群中，特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇对比单纯化疗可显著延长患者PFS，并降低疾病进展或死亡风险，在OS方面也有获益趋势。该研究已发表于Nature Medicine，带来我国晚期TNBC一线治疗新标准。

此外，徐兵河院士团队启动了全球首个节拍化疗联合免疫治疗对比常规化疗联合免疫治疗的前瞻性临床试验，采用基于后验概率的贝叶斯适应性随机方法，以探索PD-1单抗用于晚期乳腺癌的最佳联合策略。结果显示VEX节拍化疗与免疫治疗联合的疗效显著优于DDP常规化疗与免疫治疗的联合，为未来乳腺癌免疫治疗提供了重要的参考方向。

除了免疫治疗，TROP2抑制剂亦是TNBC治疗领域的研究焦点，在全球范围内备受关注。徐兵河院士团队在国内率先开展了首个针对TNBC患者的TROP2抑制剂戈沙妥珠单抗（SG）与对比医生选择化疗方案的Ⅲ期临床研究，覆盖了亚洲多个国家和地区。结果表明，无论由独立专家委员会或研究者评估，SG均展现出显著优于医生选择化疗方案的PFS，在OS方面同样表现出明显优势。

无独有偶，徐兵河院士牵头开展的Ⅲ期OptiTROP-Breast01研究，则旨在比较SKB264与医生选择的化疗（艾立布林、长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨）用于既往经治的局部复发或转移性TNBC患者。SKB264是首个中国原创的TROP2 ADC，相比戈沙妥珠单加强了疗效、降低了毒副作用。结果显示，SKB264治疗TNBC较化疗显著降低了患者疾病进展风险达68%，死亡风险显著降低47%客观缓解率（ORR）提高将近3倍。

一、HR+乳腺癌

三、HER2+乳腺癌

自曲妥珠单抗上市以来，HER2+乳腺癌患者的治疗日新月异，单克隆抗体、小分子靶向药物、ADC药物犹如“三驾马车”，为HER2+乳腺癌患者的治疗“保驾护航”。而由中国自主研发的小分子TKI吡咯替尼，其I期-Ⅲ期研究堪称中国原研创新药的临床研究代表。

吡咯替尼单药治疗晚期HER2+乳腺癌的Ⅰb期临床研究显示出极为出色的抗肿瘤疗效：最大可耐受剂量（MTD）为400mg/日，总体人群的ORR为50%，既往未接受曲妥珠单抗治疗人群的ORR为83.3%，临床获益率（CBR）为61.1%。这一Ib期研究结果全文发表在JCO，这也是国内首个凭借I期研究登上全球顶级期刊的研究；同期，Lancet Oncology发表点评。

紧接着开展的Ⅱ期临床试验，评估了吡咯替尼+卡培他滨方案对比拉帕替尼+卡培他滨方案治疗HER2阳性转移性乳腺癌的有效性和安全性。结果显示，吡咯替尼组中位PFS达到18.1个月，显著优于拉帕替尼组的7.0个月（P＜0.0001）。吡咯替尼I-II期临床研究被SABCS列入2017年乳腺癌重大事件年度回顾之一，得到了国内外同行的高度评价与一致认可。

后续在进一步扩大样本量的Ⅲ期临床试验PHOEBE研究中，吡咯替尼联合卡培他滨方案进一步延续了之前研究在PFS上对比拉帕替尼的显著优势。结果显示，与拉帕替尼联合卡培他滨方案相比，吡咯替尼联合卡培他滨能够显著延长患者的中位PFS（12.5个月vs 6.8个月，P＜0.0001）。

与此同时，在PHILA研究中，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛作为晚期一线治疗对比安慰剂、曲妥珠单抗和多西他赛，显著延长了HER2阳性转移性乳腺癌患者PFS（24.3个月vs. 10.4个月），结果荣登BMJ。吡咯替尼二线、一线临床研究建立了HER2阳性晚期乳腺癌治疗新标准，改变晚期乳腺癌临床实践。

结 语

近年来，我国在乳腺癌治疗领域取得了举世瞩目的成就，诸多进展不胜枚举。徐兵河院士诚挚祝愿，国内同行能够加强合作，携手共进，共同致力于推动更多能够影响乳腺癌临床实践的原创性研究。

专家简介

徐兵河 院士

中国工程院院士

肿瘤内科教授

国家新药（抗肿瘤）临床研究中心（GCP中心）主任

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会名誉主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员

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责任编辑：Sheep

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