尽管在理解瘙痒的根本基础方面取得了显著进展，但其皮质机制仍然知之甚少。
2024年9月24日，空军军医大学武胜昔及Huang Jing共同通讯在Advanced Science在线发表题为“Cell Type-Specific Modulation of Acute Itch Processing in the Anterior Cingulate Cortex”的研究论文，该研究确定了特定的前扣带皮层(ACC)神经元群对小鼠急性瘙痒调节的因果贡献。
通过细胞类型特异性操作，证明了ACC谷氨酸能神经元和GABA能神经元在调节急性瘙痒中的相反功能。光度测定研究表明，ACC谷氨酸能神经元在组胺和氯喹诱导的抓挠过程中被激活，而GABA能神经元的激活模式因GABA能亚群和急性瘙痒模式而变得复杂。通过结合细胞类型和投射特异性技术，进一步从内侧丘脑中识别出丘脑皮质回路，该回路驱动与组胺能和非组胺能瘙痒相关的瘙痒-抓挠循环，这取决于ACC中突触后表达小白蛋白的神经元的激活。这些发现揭示了ACC神经元协调对瘙痒的行为反应的细胞和回路特征，并可能为瘙痒相关疾病的治疗方法提供见解。
瘙痒是一种令人厌恶的感觉，会引发抓挠的欲望。生理性瘙痒是一种保护身体的防御机制，而与皮肤病和全身性疾病相关的慢性瘙痒症会严重损害个人健康。根据组胺的释放，化学性瘙痒可分为组胺能和非组胺能亚型。组胺激活感觉神经元外周传入神经上的组胺受体，而典型的非组胺能瘙痒原氯喹(CQ)主要激活Mas相关的G蛋白偶联受体。随后，瘙痒信号沿着初级感觉神经元传递到脊髓背角(SDH)，然后通过脊髓-副臂/丘脑通路传递到大脑。最近的研究揭示了瘙痒处理的脊髓上回路，表明中央杏仁核、中脑导水管周围灰质(PAG)和腹侧被盖区参与了瘙痒调节。然而，瘙痒-抓挠循环背后的皮质机制仍然难以捉摸。
人体成像研究揭示了急性瘙痒处理过程中前扣带皮层(ACC)活动的变化。临床前证据表明，化学遗传学或药理学抑制ACC神经元可抑制啮齿动物组胺诱导的抓挠行为，为ACC参与瘙痒调节提供了直接证据。神经回路研究进一步证明，从ACC到背内侧层(DMS)的神经投射以及从前内侧丘脑核(AM)到ACC的神经投射选择性地促进小鼠的组胺能瘙痒。ACC是皮质水平上情感疼痛处理的关键枢纽，并以自上而下的方式发挥内源性疼痛促进作用。
鉴于ACC神经元的功能异质性，两个独立的团队探索了不同ACC神经元亚群的功能，并揭示ACC谷氨酸能神经元，也称为锥体神经元(PYN)，是疼痛感觉和负面情绪的效应器，这些通路受到表达小清蛋白(PV)的GABA能中间神经元(IN)而非生长抑素(SST)IN的负向调节。Meda等人进一步证明，特定ACC输入输出通路中的活动，而不是ACC活动的整体水平，决定了ACC对疼痛相关厌恶的贡献。然而，尽管已知扣带回神经元和回路在疼痛调节中存在异质性，但对瘙痒的研究仅限于未鉴定的ACC神经元亚群。
ACC参与急性瘙痒处理。（图源自Advanced Science）
为了解决这些问题，作者使用细胞类型特异性光遗传学和化学遗传学工具来操纵急性瘙痒刺激期间ACC中PYN和两种主要IN亚型的活动。行为数据表明谷氨酸能神经元和GABA能神经元在介导瘙痒的感觉方面发挥着截然不同的作用。细胞类型特异性钙成像记录显示，ACC谷氨酸能神经元在抓挠过程中始终处于激活状态，而GABA能神经元的兴奋性变化则因IN亚型和瘙痒刺激方式而变得复杂。通过结合细胞类型和投射特异性技术，作者进一步确定了源自内侧丘脑(MD)的丘脑皮质回路，该回路促进与组胺能和非组胺能瘙痒相关的抓挠行为，这是由ACC中突触后PV表达神经元的募集决定的。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202403445
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