2024 CSCO年会 | 宋尔卫院士：RNA疫苗在肿瘤治疗中的应用|rna疫苗在肿瘤治疗中的应用|免疫|宋尔卫院士|抗原|细胞

· 以患为本共享未来 ·

由中国临床肿瘤学会（CSCO）和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办的“第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会”在厦门召开！本次年会以“以患为本，共享未来”为主题，展示中国临床肿瘤最新研究成果，分享最新治疗理念。

在乳腺癌精准治疗专场中，中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫院士分享了《RNA疫苗在肿瘤治疗中的应用》，从RNA疫苗的背景、RNA疫苗的临床应用和RNA疫苗的未来研发趋势等方面展开介绍。肿瘤医学论坛特将精彩内容梳理如下，以飨读者。

RNA疫苗在肿瘤治疗中的地位

肿瘤免疫治疗已有超过一个世纪的历史。自19世纪90年代开始，通过细菌感染乳腺癌患者拉开了肿瘤免疫治疗的序幕。然而，直到2010年代，免疫检查点分子如CTLA-4和PD-1/PD-L1的单克隆抗体应用于临床，免疫治疗才真正成为治疗肿瘤的主流手段。

尽管如此，现有的免疫治疗手段在实体肿瘤，尤其是乳腺癌中的应答率和持续反应效率仍然较低。原因在于这些治疗手段依赖于体内已存在的能够识别肿瘤的免疫细胞，如CTL细胞和NK细胞。那怎样才能产生这些效应，关键在于这些免疫细胞是否能够识别癌细胞，即肿瘤抗原。

RNA疫苗的作用模式

RNA疫苗的核心在于将肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原传递给机体的免疫系统。这些抗原分子通常是多肽或蛋白质片段，利用RNA作为载体，在体内或体外翻译出来。

RNA疫苗的发展历史跨越了半个多世纪，从50年代DNA双螺旋结构的发现，到61年mRNA的发现，再到体外使用mRNA载体感染树突状细胞，以及将mRNA制成产品直接递送到体内，RNA疫苗技术不断进步。

RNA疫苗的临床应用

目前，RNA疫苗在免疫治疗中备受关注，尤其是在黑色素瘤治疗中已显示出临床效果。例如，FixVac疫苗使用liposomal包裹RNA，已在临床上使用，并显示出与PD-1抗体联合使用时的部分病人有响应效果。此外，mRNA-4157疫苗与帕博利珠单抗联合使用在黑色素瘤的治疗中也显示出显著效果。

目前，许多临床医生和科学家正在寻找肿瘤特异性抗原。传统方法是通过突变基因寻找，而个体化RNA新抗原疫苗在胰腺癌的一期临床试验中已证明安全，并能延长无进展生存期，显示出其有效性。

另一种方法是将mRNA直接电转的树突状细胞用来激活抗原，用于治疗恶性肿瘤。

mRNA疫苗在治疗恶性肿瘤方面仍处于初期阶段，目前已有获批或正在进行临床研究的疫苗，主要应用于黑色素瘤、非小细胞肺癌和具有微卫星稳定性的结直肠癌，均显示出一定效果。然而，对于乳腺癌，目前还没有有效的mRNA疫苗在临床上使用，尽管已有HER-2多肽疫苗在不同HER-2表达水平的患者中产生免疫反应。

RNA疫苗的优势与挑战

与其他疫苗相比，RNA疫苗能够同时诱导抗体产生和激活细胞毒性淋巴细胞，且抗原表达速度快、效率高。然而，RNA分子在体内的稳定性差，容易被降解，且免疫源性较高。

目前，环状RNA作为一种新型RNA分子，具有更高的稳定性和较低的免疫原性。它能够刺激辅助性T淋巴细胞和细胞毒性T淋巴细胞，激活两种不同的免疫途径。尽管如此，环状RNA疫苗目前仍处于起步阶段，尚未实现大规模生产。

RNA疫苗的未来研发趋势

为了优化RNA疫苗并推向临床试验，研究者们集中在以下几个关键部分进行优化。

首先，在肿瘤抗原的选择方面，研究者们面临着肿瘤相关抗原和肿瘤特异抗原的选择难题。肿瘤相关抗原虽然在肿瘤中普遍表达，但其免疫原性较低，因为正常细胞中也有表达；而肿瘤特异抗原虽然免疫原性高，但其在患者中的共享程度较低，这导致了个体化筛选的成本高昂，限制了其在疫苗开发中的应用。为了解决这一问题，研究者们开始探索非编码蛋白基因的肿瘤暗物质抗原，这些抗原通过非经典翻译产生，有望成为新的疫苗靶点。

在RNA合成和翻译效率方面，环状RNA疫苗因其稳定性高和免疫原性低而受到关注。环状RNA疫苗在肿瘤细胞中表达，例如在乳腺癌中有60%到80%的细胞表达，使其成为天然的RNA疫苗分子的选择。在合成RNA分子方面，传统的T4 RNA连接酶方法适合实验实用，但其效率较低，不适合大规模生产。为了提高RNA合成的效率，研究者们正在开发新的方法，例如合成的intron酶，其效率比天然酶高出30到80倍，更适合工业生产。