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对话研究PI，深入解读KRAS G12C突变NSCLC诊疗未来
2024年9月7日-9月10日，由国际肺癌研究协会（IASLC）主办的2024年世界肺癌大会（WCLC）在美国圣地亚哥隆重召开，全球各地的医学专家齐聚一堂，共同探讨肺癌及胸部肿瘤诊疗领域的最新进展与突破。9月9日（当地时间），广东省人民医院周清教授就“KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞（IBI351）治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的关键性II期临床研究（NCT05005234）”作精彩报告（摘要号：OA14.05）。值此契机，【医学界】特邀周清教授解读研究最新结果，并探讨其对肺癌治疗带来的希望和挑战。
截图来源：WCLC官网
正是基于该项关键II期研究的结果，氟泽雷塞已于2024年8月21日获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，适用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者，而本次亮相国际著名大会，再次彰显了氟泽雷塞为KRAS G12C突变NSCLC带来了深远影响。值此契机，【医学界】特邀周清教授解读研究最新结果，并探讨其对肺癌治疗带来的希望和挑战。
执着求索，终铸辉煌：首款KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞成功上市
在肺癌治疗领域，KRAS作为一个关键靶点，其重要性已得到了充分认知。然而，长期以来，国内针对KRAS的靶向药物研发进展缓慢，缺乏可在临床实践中应用的抑制剂。这一现状不仅限制了肺癌治疗的选择，也成为了患者与科研人员共同面临的挑战。
周清教授：在本届WCLC上，我报告了氟泽雷塞II期临床研究的结果。不久前，氟泽雷塞经NMPA批准上市，是为国内首个针对KRAS G12C的靶向药物，这在中国肺癌临床诊疗实践中具有里程碑式的意义。作为肺癌中重要且广泛存在的靶点，KRAS一直缺乏有效的针对性靶向药物。在此背景之下，研究者进行了不懈的努力与探索，KRAS G12C抑制剂——氟泽雷塞终于成功研发。从首次人体试验，到剂量爬坡、安全性确认及推荐剂量的确定，再到疗效的验证，每一步都凝聚了研究团队的心血与智慧。如今，我们看到中国第一款KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞成功获批上市，作为该研究的参与者之一，我深感激动与自豪，仿佛见证了孩子从蹒跚学步到茁壮成长的历程。
据悉，距离上市不足半月，已有医生为KRAS G12C突变晚期NSCLC患者开具了氟泽雷塞的处方，这意味着该药步入了患者的临床治疗之中，长生存的希望之灯也就此点亮。
疗效显著，安全性良好——氟泽雷塞扬起患者生命之帆
氟泽雷塞关键II期临床研究由广东省人民医院吴一龙教授牵头，旨在探索氟泽雷塞单药治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的疗效和安全性，主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要终点为疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。
周清教授：在研发KRAS靶向药物的漫长探索之路上，大多研究以失败告终。而氟泽雷塞的II期研究成功打破了该靶点“不可成药”的魔咒，让临床实践拥有了抗击这类肺癌的有力武器。在今年的WCLC大会上，我报告了氟泽雷塞令人鼓舞的II期研究结果，在既往接受≤3线晚期系统性治疗的KRAS G12C突变肺癌患者中，单药氟泽雷塞能够取得50%左右的有效率（BICR确认ORR为49.1%），意味着近一半的患者靶病灶缩小超过了30%，疗效评价达部分缓解（PR）。此外，DCR为90.5%，意味着90%的患者能够从氟泽雷塞治疗中获益，其疗效可能达到PR，也可能为疾病稳定（SD）；在安全性方面，氟泽雷塞安全性良好，大多数治疗相关不良事件（TRAE）均为1-2级，仅9例（7.8%）患者因TRAEs中断治疗[1]。
氟泽雷塞II期研究所取得的疗效和安全性数据，已经超过了既往在国外获批上市的KRAS G12C抑制剂阿达格拉西布和索托拉西布。可以说，氟泽雷塞在中国的获批上市，不仅是临床实践中的转折点，也是一个重要的开端。对于中国肺癌患者而言，氟泽雷塞为KRAS突变NSCLC提供了全新的靶向治疗选择，也为未来进一步的靶向治疗、联合治疗等相关临床研究奠定了重要基础。针对KRAS这个靶点，第一场的胜利战已经打响，期待捷报频传的未来。
研究仍未止步，KRAS突变NSCLC的诊疗还将更趋精准
氟泽雷塞的获批无疑为KRAS突变NSCLC的治疗开启了崭新篇章，然而，研究的脚步并未就此停歇，针对氟泽雷塞的一线应用、联合疗法以及耐药机制等仍需进一步探索。此外，KRAS具有多种突变亚型，但目前仅G12C突变有针对性小分子抑制剂，期待未来的药物研发能够取得突破，以实现更精准的诊疗。
周清教授：目前，氟泽雷塞获批的适应证为既往经治患者的二线或后线治疗，期待未来有更大规模的临床研究进一步探索氟泽雷塞应用于后线，甚至一线的疗效。对于携带致癌驱动基因的患者而言，“有靶打靶”的精准靶向治疗是治疗的关键，一线氟泽雷塞的数据非常值得期待。此外，以靶向治疗为基础，联合其他治疗手段的研究也在开展之中。
在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，一项探索氟泽雷塞联合西妥当昔单抗一线治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC的II期前瞻性临床研究——KROCUS（NCT05756153）研究公布了研究结果[2]。在33例至少完成一次疗效评估的患者中，该联合治疗方案展现出卓越的抗肿瘤活性，ORR超过80%，疾病控制率DCR更是达到了100%，充分彰显了其强大疗效。
此外，周清教授还指出，目前大多数研究都聚焦于KRAS G12C突变，但KRAS突变的亚型丰富，针对其他突变亚型的抑制剂仍处于初步研发阶段，且面临着更严峻的挑战。另外，随着第一代KRAS抑制剂的问世，耐药问题也提上了日程，对KRAS抑制剂的耐药机制及耐药后治疗策略的研究成为了亟待解决的问题。因此，针对KRAS突变患者群体的治疗虽已取得初步成就，但未来仍有诸多挑战等待克服。
专家简介
周清 教授
主任医师，博士研究生导师
广东省人民医院肿瘤医院院长，广东省肺癌研究所副所长
国际肺癌研究协会（IASLC）职业发展与奖学金委员会委员
国际肺癌研究协会(IASLC）国际事务委员会委员
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）副会长兼秘书长
广东省医师协会临床试验专业委员会主任委员
广东省基层医药学会肺癌专业委员会主任委员
擅长领域：以靶向治疗、免疫治疗为主的肺癌多学科综合治疗，对生物标志物指导下的肺癌精准治疗、靶向治疗耐药机制和克服耐药策略研究方面有深入研究。
科研论文：发表SCI论文100余篇包括Nature Medicine(IF=82.9),Nature Reviews Clinical Oncology(IF=78.8) , Lancet Oncology(IF=51.1), Annals of Oncology(IF=50.5), Cancer Cell(IF=50.3) and Journal of Clinical Oncology(IF=45.3) ，其中第一作者或通讯作者47篇，单篇最高影响因子82.9分，影响因子＞50分总共5篇，影响因子＞20分总共11篇，总影响因子639分。
科研获奖：主持完成国家十三五重点研发计划项目一项、国家自然科学基金项目四项和多项省级科研课题。主译译著一部，参加100余项国际、国内多中心临床研究，获得国家科学技术进步奖二等奖一项，中华医学科技奖一等奖两项，广东省科学技术奖一等奖两项、二等奖两项，广东医学科学技术奖一等奖一项。
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参考文献：
[1]Q. Zhou,et al.KRAS G12C Inhibitor IBI351 In Patients (pts) with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): Updated Results from a Pivotal Phase 2 Study.2024 WCLC,OA14.05.
[2]Vanesa Gregorc, et al. KROCUS: A phase II study investigating the efficacy and safety of fulzerasib (GFH925) in combination with cetuximab in patients with previously untreated advanced KRAS G12C mutated NSCLC.. JCO 42, LBA8511-LBA8511(2024).
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