浙江大学闵军霞/王福俤等发现，补充丝氨酸和阻断铁死亡，能显著缓解脂肪肝|丝氨酸|介导|氨基酸|王福俤|胱氨酸|脂肪肝|血清|谷氨酸|闵军霞

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代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已经在全球范围内造成了沉重的健康和经济负担，因此研究其作用机制以开发有效靶点迫在眉睫。非必需氨基酸与代谢性疾病息息相关。

SLC7A11是胱氨酸-谷氨酸反向转运体Xc-系统的功能亚基，转入细胞内的胱氨酸被还原成半胱氨酸，半胱氨酸进一步参与合成谷胱甘肽（GSH），维持细胞氧化还原稳态，其在代谢功能障碍相关脂肪性肝病中的作用尚未被完全揭示。

近日，浙江大学闵军霞、王福俤团队合作，在"Science Bulletin"期刊上发表了一篇题为" Essentiality of SLC7A11-Mediated Nonessential Amino Acids in MASLD "的研究论文。

研究显示，肝脏SLC7A11介导的非必需氨基酸代谢失衡会促进MASLD疾病进展，补充丝氨酸和阻断铁死亡均能显著缓解MASLD，表明丝氨酸缺乏引发的铁死亡可能为其治疗提供治疗靶点。

通过人类肝脏组织的SLC7A11免疫组化分析，研究团队发现SLC7A11表达量与MASLD的严重程度呈现正相关，但是每组人群间又存在差异，这提示SLC7A11在MASLD发展中的作用可能较为复杂。

为了探究其具体功能，研究团队首先比较甲硫氨酸胆碱缺乏饮食（MCD）饲喂的Slc7a11全敲除（Slc7a11-/-）小鼠和对照小鼠，发现全敲小鼠的肝脏脂质堆积和炎症加重，并且半胱氨酸和GSH/GSSG明显减低。使用铁死亡抑制剂Fer-1可以明显保护脂肪肝进程，提示在全敲小鼠中通过经典的铁死亡途径促进MASLD发展。

为了进一步探索SLC7A11在MASLD中发挥的作用，研究团队构建了肝脏特异性过表达（Slc7a11-LTG）小鼠。分别在MCD、高脂饮食（HFD）和西式饮食+CCl4造模后，相比于对照小鼠，Slc7a11-LTG小鼠的MASLD进程加快。另外，利用Pten肝脏特异性敲除小鼠模型也证实这一发现。具体分析来看，过表达Slc7a11后其转运能力增强，肝细胞中胱氨酸增加且谷氨酸减少；但是，半胱氨酸也明显减少， GSH/GSSG降低。这一表型引起了研究团队的格外关注。

为了找出Slc7a11“反常”的原因，利用转录组学和非靶向代谢组学手段，提示造模后的Slc7a11-LTG小鼠氨基酸代谢通路发生明显改变；进一步通过氨基酸靶向代谢组学和小鼠体外肝原代细胞实验筛选锁定丝氨酸。接下来研究团队探索了丝氨酸如何影响半胱氨酸从而介导铁死亡。以往研究表明半胱氨酸的一个重要来源是丝氨酸通过转硫途径合成。研究团队在体外利用胱硫醚酶（CTH）抑制剂阻断转硫途径、代谢流实验等证明了Slc7a11过表达肝细胞中谷氨酸来源的丝氨酸显著减少，促进铁死亡发生；同时，在小鼠造模实验中，Slc7a11-LTG小鼠补充丝氨酸或者使用铁死亡抑制剂可以减轻脂质过氧化和改善MASLD。这些结果提示丝氨酸减少导致通过转硫途径合成的半胱氨酸减少，从而在造模条件下介导铁死亡。

另外，在多个小鼠模型中，血清丝氨酸/谷氨酸比值明显下降。利用人群队列进行荟萃分析，研究团队发现在MASLD患者中血清丝氨酸明显减少，而血清谷氨酸有上调的趋势。这些都提示血清丝氨酸/谷氨酸比值有作为MASLD生物标志物的潜力。