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晚期胃癌免疫治疗：机遇与挑战

整理 | 大高个

第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会于2024年9月25日至29日在厦门国际会议中心举办。9月28日来自四川大学华西肿瘤内科的毕锋教授进行了题为“晚期胃癌免疫治疗：机遇与挑战”的大会专题报告，为我们带来晚期胃癌免疫治疗的最新研究成果。

格局变革：晚期胃癌进入免疫治疗时代

在晚期胃癌的治疗中，免疫治疗的应用逐渐成为研究的重点。最新的临床试验数据，免疫检查点抑制剂如纳武利尤单抗、帕博利尤单抗等已经在晚期胃癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性。这些药物的使用通常与化疗联合应用，尤其是在HER2阴性的患者中，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）有了显著提高。此外，针对特定生物标志物（如MSI-H或dMMR）的患者，免疫治疗的效果尤为突出，部分患者甚至实现了完全缓解。

CheckMate-649是迄今开展的规模最大的胃癌免疫治疗III期研究，旨在评估与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者的疗效。近日，CheckMate-649研究公布了胃癌免疫治疗领域首个4年长期随访数据，结果显示纳武利尤单抗联合化疗一线治疗可以为全人群患者尤其是PD-L1阳性（CPS≥5）的患者带来总生存（OS）获益。其中中国亚组获益突出，纳武利尤单抗+化疗组CPS≥5的中国患者4年OS率25%（化疗组11%），死亡风险下降44%；全人群4年OS率达到21%（化疗组9%）。该结果展示出免疫治疗在实现晚期胃癌患者长生存中的潜力，尤其在所有随机化人群中纳武利尤单抗联合化疗也有显著获益，进一步坚定研究人员推动胃癌免疫治疗进展的信心。

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图1.CheckMate-649研究中国亚组4年OS

毕锋教授指出：“CheckMate 649、ORIENT-16、RATIONALE 305、KEYNOTE859、GENSTONE-303等多项临床研究结果显示，晚期胃癌一线治疗中加入抗PD-1治疗，可以改善PD-L1高表达患者的临床结局。”与此同时，COMPASSION-15研究结果显示：晚期胃癌免疫治疗的新秀卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双抗）刷新了化疗联合免疫治疗一线治疗晚期胃癌HR值记录。无论PD-L1表达情况，卡度尼利单抗联合化疗均能显著改善OS和PFS，有望成为晚期胃癌的一线治疗选择。

对此，毕锋教授表示：“从大量的临床研究队列与新的药物研发研究结果中可以窥见，晚期胃癌已经进入免疫治疗时代。”

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图2.COMPASSION-15研究设计

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图3.COMPASSION-15研究主要研究终点

HER2阳性胃癌的免疫治疗方案

HER2阳性胃癌，定义为免疫组织化学（IHC）表达3+或2+结合阳性荧光原位杂交（FISH）验证，约占胃癌或胃食管癌的15-20%。关于HER2阳性胃癌的免疫治疗方案，毕锋教授表示：“III期ToGA研究已确定曲妥珠单抗联合化疗是HER2阳性晚期胃癌的标准一线治疗，在此基础上增加免疫治疗是否可以增加疗效，以及副作用是否可控，仍然值得探究。”

随机、双盲、安慰剂对照的III期KEYNOTE-811研究的OS分析结果显示，在曲妥珠单抗和化疗中加入帕博利珠单抗可显著提高HER2阳性胃癌OS，但CPS<1的人群获益有限。目前，帕博利珠单抗已于2024年6月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，联合曲妥珠单抗、含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗，用于经充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1（CPS≥1）的局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌患者的一线治疗。毕锋教授认为，KEYNOTE-811研究已经成为胃癌领域新的里程碑。

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图4.KEYNOTE-811研究主要和次要研究终点

此外，一项多中心、单臂II期研究（RCTS研究），旨在探索维迪西妥单抗（RC48）联合替雷利珠单抗及替吉奥一线治疗HER2过表达晚期胃癌/胃食管结合部腺癌，其近期结果报告显示：HER2 IHC2+/FISH-的患者，以及PD-L1低表达的患者，同样可以从联合方案中获益。这一研究结果展示出HER2 ADC联合免疫治疗及化疗的组合方案具有可观的应用前景。此外，Zanidatamab（HER2双抗）+替雷利珠单抗+CAPOX对晚期HER2阳性胃癌患者一线治疗产生了显著而持久的抗肿瘤活性，其III期临床研究同样正在进行中。

毕锋教授总结到：“HER2阳性晚期胃癌一线治疗联合ICIs推荐，依据CPS值推荐不同药物方案。CPS≥1则首选HER2靶向单克隆抗体联合ICIs；若CPS＜1，则更推荐HER2靶向ADC联合ICIs。”

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图5.HER2阳性晚期胃癌一线治疗联合ICIs推荐

MSI-H/dMMR胃癌：免疫治疗，专业对口

MSI-H/dMMR型胃癌约占亚洲国家所有胃癌病例的8-19%，现有的研究认为这种胃癌亚型由于高肿瘤突变负荷和新抗原载量可能会吸引更多的免疫细胞浸润并增强免疫检查点抑制剂的作用。针对这一亚型的免疫治疗方案，毕锋教授提出：对于“化疗or单用免疫治疗or双免治疗or化疗+免疫治疗”多个方案的选择，目前仍在探索中。

NO LIMIT研究是一项探索纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗作为晚期胃或食管胃结合部MSI-H肿瘤患者一线治疗的II期研究。截至2022年12月12日，BICR评估确认的客观缓解率（ORR）为62.1%（95%CI：42.3%-79.3%），在这项研究中，纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗的疗效显示出令人振奋的成果，提示MSI-H型胃癌患者中双面方案具有良好疗效。

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图6.NO LIMIT研究结果

CLDN18.2阳性胃癌：免疫治疗如何入局？

Claudin 18.2（CLDN18.2）是细胞间连接的一个组成部分，在正常的胃粘膜上皮细胞中，CLDN18.2的表达严格局限于胃粘膜的分化上皮细胞，但CLDN18.2可表达在各种肿瘤组织中，包括胃癌癌，尤其是弥漫型胃癌。CLDN18.2是胃癌继HER2后又一重要靶标，毕锋教授认为：“CLDN18.2阳性胃癌的治疗方案，有可能随着免疫治疗的加入而进一步改善。”

此前，两项全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究（GLOW和SPOTLIGHT），旨在探索zolbetuximab联合化疗作为CLDN18.2阳性/HER2阴性的LA不可切除或mG/GEJ患者一线治疗的疗效和安全性。GLOW研究中，与安慰剂联合CAPOX相比，zolbetuximab联合CAPOX方案治疗患者的mPFS（8.21 vs 6.80个月，HR 0.687，P=0.0007）和mOS（14.39 vs 12.16个月，HR 0.771，P=0.0118）显著改善。SPOTLIGHT研究的结果表明zolbetuximab组的中位无进展生存期为10.61个月（95%CI8-90-12-48），而安慰剂组为8.67个月，OS也有显著获益（18.23个月 vs 15.54个月），毕锋教授表示：“SPOTLIGHT研究不仅是在PFS和OS方面的双重获益，还是目前该类人群III期试验中所观察到的最长中位OS。”

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图7.GLOW研究的PFS和OS曲线

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图8.SPOTLIHGHT研究的PFS和OS曲线

那么针对CLDN18.2阳性胃癌，免疫治疗应该如何入局？一种抗CLDN18.2的T细胞衔接双特异性抗体（IBI389），通过连接T细胞受体复合体中的CD3和肿瘤细胞表面的CLDN18.2抗原，诱导免疫突触形成，刺激抗肿瘤免疫从而抑制肿瘤生长。这项I期研究截至2024年5月1日，在接受≥10μg/kg IBI389单药治疗的G/GEJC（CLDN18.2 IHC 2/3+≥10%）患者中ORR和疾病控制率（DCR）分别为30.8%和73.1%。毕锋教授表示：“本研究中，IBI389展现了在晚期胃癌患者中令人鼓舞的初步疗效，提示在该适应证中进一步探索的可能性。”

小 结

报告的最后，毕锋教授表示：“目前免疫治疗在胃癌中显现出良好的应用前景，但也面临诸多挑战，如PD-L1表达的检测方式尚未完全统一等。联合免疫治疗和其他治疗方法（如化疗、靶向治疗）显示出较好的协同作用。通过结合不同的治疗方式，可以克服单一治疗方法的局限性，增强治疗效果。总体来看，免疫治疗在胃癌中的前景非常广阔，随着生物医学技术的不断进步，免疫治疗将成为胃癌治疗的重要组成部分，有望为患者带来更好的预后和生活质量。”

专家简介

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毕 锋 教授

教授/主任医师 博士生导师

四川大学华西医院肿瘤内科 主任

信号转导及分子靶向治疗研究室 主任

中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专委会 主任委员

中国研究型医院学会肿瘤分会 副主任委员

中国老年医学会肿瘤分会 副会长

中国医师协会结直肠肿瘤内科治疗专委会 副主任委员

中国临床肿瘤学会胆道肿瘤专家委员会 副主任委员

四川省卫健委肿瘤内科 首席专家

国家杰出青年科学基金 获得者

参考文献：

[1] Jiafu Ji, Lin Shen, Ziyu Li, et al., Abstract CT006. Cadonilimab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for unresectable locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma (COMPASSION-15): A randomized, double-blind, phase 3 trial.

[2] Moehler, M. et al. Health-Related Quality of Life With Nivolumab Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy in Patients With Advanced Gastric/Gastroesophageal Junction Cancer or Esophageal Adenocarcinoma From CheckMate 649. JCO JCO.23.00170 (2023).

[3] K. Muro, et al. A phase II study of nivolumab plus low dose ipilimumab as first -line therapy in patients with advanced gastric or esophago-gastric junction MSI-H tumor: First results of the NO LIMIT study (WJOG13320G/CA209-7W7). 1513MO.

[4] Shah MA, et al. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med. 2023 Aug;29(8):2133-2141. doi: 10.1038/s41591-023-02465-7. Epub 2023 Jul 31.

[5] Shitara K, et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2023 May 20;401(10389):1655-1668.

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责任编辑：Sheep

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