疗效显著！中山大学方文峰教授团队：揭示肺癌“四药”联合新疗法|中山大学方文峰|免疫|治疗|神经系统疾病|肺癌|肿瘤

【导读】晚期小细胞肺癌（SCLC）的一线治疗仍有改进的空间。

9月27日，中山大学方文峰教授研究团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了研究论文，题为“Surufatinib plus toripalimab combined with etoposide and cisplatin as first-line treatment in advanced small-cell lung cancer patients: a phase Ib/II trial”，本研究试验首先研究了抗血管生成疗法联合抗PD-1治疗与依托泊苷和顺铂联合用于晚期SCLC作为一线治疗。本研究采用q3w的四药方案，进行了4个周期的治疗，并以苏鲁法尼和托里帕利进行维持治疗。主要终点是无进展生存期（PFS）。次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）和安全性。所有38例患者均进行了安全性分析，但由于3例治疗后失去疗效评估，仅35例患者进行了疗效分析。经过21.3个月的中位随访后，ORR为97.1%（35/35），DCR和肿瘤缩小率均为100%（35/35）。中位PFS为6.9个月（95% CI：4.6 m-9.2 m），中位OS为21.1个月（95% CI：12.1 m-30.1 m）。12个月、18个月和24个月的OS率分别为66.94%、51.39%和38.54%。≥3级治疗相关不良事件(TEAEs)的发生率为63.2%(24/38)，包括中性粒细胞计数降低(31.6%，12/38)、白细胞计数降低(23.7%，9/38)和血小板计数降低(10.5%，4/38)。这种新颖的四药联合疗法显示出令人印象深刻的治疗效果和可接受的毒性。

https://www.nature.com/articles/s41392-024-01974-2#Sec7

背景知识

恶性肿瘤的主要致病因素是肺癌。2020年全球大约有220万例偶然发现的肺癌病例，其中约13-15%为小细胞肺癌（SCLC）。

吸烟是小细胞肺癌（SCLC）的主要风险因素，在SCLC患者中占总人口的95%以上。SCLC是一种临床上表现为快速生长和早期远处转移的神经内分泌肿瘤（NET）。通常在广泛期（ES）被诊断出来，预后不佳。作为一种高度侵袭性亚型，SCLC的特点是删除了多个肿瘤抑制基因，如TP53和RB1的突变。这一特征也决定了SCLC难以通过靶向治疗精确治疗。传统化疗一直无法为ES-SCLC患者带来显著的生存获益。在过去的30年里，依托泊苷联合顺铂/卡铂一直是治疗未经治疗的ES-SCLC患者的最常用方案。铂类-依托泊苷双药方案的客观缓解率（ORR）在44%至78%之间，中位无进展生存期（mPFS）约为4至5个月，中位总生存期（mOS）为10个月。

随着免疫疗法的发展，ES-SCLC在一线治疗方面迎来了突破。多项III期随机对照临床试验证明，抗PD-1/PD-L1抑制剂与依托泊苷联合顺铂/卡铂的联合治疗方案的疗效显著优于顺铂-依托泊苷双药方案。mPFS仍约为4-5个月，而mOS已从10个月提高到约12-15个月。尽管这些试验的结果令人鼓舞，但免疫疗法与化疗的联合方案在SCLC中的治愈效果似乎远不如在NSCLC中的效果，这可能是由于SCLC中PD-L1低表达和免疫抑制所致。最近的研究发现，虽然SCLC具有高水平的肿瘤突变负荷(TMB)，但由于肿瘤浸润性淋巴细胞水平低，它仍然属于免疫抑制表型。尽管在多项临床试验中，化疗加免疫疗法的积极成果确实改善了晚期SCLC的治疗现状，但在一线治疗方面仍有改进的空间。

功效

总缓解率为97.1%（35/35），疾病控制率为100%（35/35）。所有患者均实现了肿瘤缩小。35例可评估患者的中位无进展生存期（mPFS）为6.9个月，6个月的PFS率为50.44%，12个月的PFS率为27.69%。中位总生存期（mOS）为21.1个月，12个月的OS率为66.94%，18个月的OS率为51.39%，24个月的OS率为38.54%。响应持续时间（DOR）事件在34例患者中发生，中位DOR为5.0个月（95%置信区间：3.6个月至6.4个月）。32例患者接受了维持治疗，其mPFS为7.8个月，而维持治疗的mPFS为5.0个月。亚组分析显示，无肝转移的患者的mPFS显著较长（9.4个月 vs 5.7个月，P=0.0053），而有肝转移的患者的mPFS较短。此外，无骨转移的患者的mPFS也较长（8.4个月 vs 5.8个月，P=0.1927），无脑转移的患者的mPFS也较长（6.9个月 vs 5.9个月，P=0.5357）。补充图3显示了PFS的单变量Cox回归分析的详细情况。参与疗效分析的35例患者中，超过50%（54.28%，19/35）接受了后续治疗，包括化疗、抗体药物偶联物（ADCs）、VEGFR-TKIs和免疫检查点抑制剂（ICIs）。接受后续治疗的患者的无进展生存期显著较长（9.2个月 vs 1.7个月，p=0.0002），与未接受后续治疗的患者相比。

治疗响应与生存分析

生物标志物分析

肿瘤组织的基线Ki-67水平对肿瘤缩小率、PFS和OS没有显著影响。此外，血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)和促胃泌素释放肽(ProGRP)的水平对肿瘤缩小率和PFS也没有影响。然而，低水平NSE或ProGRP的患者的OS显著更长(27.1个月 vs 11.4个月，p=0.0392；NR vs 12.9个月，p=0.0225)。在仔细收集与免疫治疗反应相关的常见生物标志物基线数据后，研究人员发现只有3名患者进行了PD-L1表达检测(PD-L1阳性，n=1；PD-L1阴性，n=2)，而8名患者进行了下一代测序(NGS)(TMB高，n=2；TMB低，n=6)，且无重叠。上述11名患者均出现部分缓解，最佳肿瘤缩小率为-30.6%至-90.8%。PD-L1阳性病例的PFS为16.5个月，而两名PD-L1阴性病例的PFS分别为3.7个月和6.0个月。两名TMB高患者的PFS分别为8.9个月和14.8个月，而6名TMB低患者的mPFS为4.5个月。它显示出类似的趋势，即PD-L1阳性或TMB高的患者的总生存期（OS）在数字上明显长于PD-L1阴性或TMB低的病例。

研究小结

综上，本研究首次探讨了抗血管生成疗法联合抗PD-1疗法与依托泊苷和顺铂联合用于ES-SCLC患者的一线治疗的有效性和安全性。这种新颖的四药方案显示出令人印象深刻的治疗效果和可接受的毒性。

【参考资料】

https://www.nature.com/articles/s41392-024-01974-2#Sec7

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