难治性结直肠癌诊疗心得
导语：
为了响应国家2030年健康中国的号召，推进健康中国建设，提高人民健康水平，助力结肠癌规范化诊疗能力的提升，助力结肠癌专科发展，本次肿瘤医学论坛特开设了精准精进结直肠治疗新策略为主题的系列公开课，并邀请中山大学肿瘤防治中心丁培荣教授给大家分享关于难治性结直肠癌诊疗心得。
❖特邀嘉宾❖
中山大学肿瘤防治中心
教授，主任医师，博士生导师，结直肠科主任
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会副主任委员
中国医师协会结直肠遗传专委会副主任委员
广东省抗癌协会遗传性肿瘤专业委员会主任委员
广东省医学会胃肠外科学分会副主任委员
广东省首批杰出青年医学人才
中山大学临床医学科学家
美国外科学院 Fellow (FACS)，美国斯隆凯特琳纪念癌症中心访问学者
主持国家自然科学基金、广东省自然科学基金、广州市科技计划项目、中山大学 5010 项目等多项课题；主要研究方向包括遗传性结直肠癌分子筛查及其免疫异质性，基于多组学技术的直肠癌新辅助治疗敏感性预测及策略优化；以第一作者或通讯作者在Lancet Oncol、Cell Res、Nat Commun、J Immunother Cancer、J Natl Cancer I、Ann Surg、EBioMedicine、J Natl Compr Canc Ne、Int J Cancer、Eur J Cancer等期刊上发表论文40余篇
目录
复杂性肠癌之难治性体现在多个层面：首先是病情的复杂性；其次，患者的整体状态可能较差；再者，患者可能存在特殊需求，使得传统标准治疗方案难以适用。因此，我们将其定义为难治性肠癌，这是基于这些多方面的考量。
一、超出寡转移范围患者的治疗
（一）转移数目＞10枚的肝转移
局部治疗对于肝转移或远处转移的结直肠癌患者至关重要，它可能为患者提供治愈或长期生存的机会。在这种情况下，寡转移患者群体尤其值得关注，尽管在临床实践中这类患者的比例相对较低。对于超出寡转移范畴的患者，即转移病灶数量超过常规定义（如超过5个病灶），或涉及多个器官的转移，其局部治疗的价值和意义需要仔细评估。在这种情况下，局部治疗是否仍能带来生存益处，需要综合考虑患者的整体状况、转移病灶的生物学特性、以及全身治疗的反应。有时，局部治疗可能旨在控制症状、提高生活质量或延长生存时间，而不仅仅是追求治愈。因此，对于这类患者，治疗决策应基于个体化评估，并可能需要多学科团队的共同讨论。
根据MSKCC研究[1]的文献资料，该研究纳入了具有3个以上肝转移灶的患者。研究结果显示，这些患者的三年中位生存期为33个月，五年总生存（OS）率为33%。进一步分析发现，即使在转移灶数量超过10个的患者中，仍有27%的患者存在长期生存的可能性，这表明至少部分患者可能从治疗中获益。
广泛性肝转移手术似可获得长期效果
由法国的Allard教授主导的一个研究，专门针对肝转移灶超过10个的患者进行局部治疗。该研究的结果显示，五年总生存率（OS）达到了30%，表明这样的治疗策略在一定程度上是有效的。
在评估结直肠癌肝转移患者的生存率与转移数目的关系时，虽然转移数目较少的患者通常预后较好，但即便转移病灶超过十个，仍有部分患者可能实现长期生存。长期生存的影响因素包括肿瘤的大小、患者年龄、术前磁共振成像的准确性、手术切除的彻底性（R0/R1切除），以及是否接受辅助治疗。在没有这些危险因素的情况下，五年生存率可达到69%，而存在多个危险因素时，五年生存率降至12%。因此，对于广泛性转移的结直肠癌患者，局部治疗的意义在于为部分患者提供长期疗效的可能，但这需要在有效的全身化疗保障下进行。通过综合考虑多种预后因素，在多学科团队（MDT）框架下慎重选择局部治疗。在实施局部治疗时，必须严格控制手术损伤，降低并发症风险。我们的经验表明，对于广泛转移的患者，如果手术风险未得到妥善管理，一旦发生并发症，短期内转移可能迅速增长，从而无法从局部治疗中获益。最后，必须进行充分的风险告知和知情同意。尽管部分患者可能从治疗中获益，但也有患者在治疗后短期内出现肿瘤进展，因此必须向患者充分说明可能的预后。以下分享几个病例。
病例1.男性，53岁，升结肠癌，KRAS突变，初始治疗有20个病灶，如图是他病灶的分布情况，密密麻麻，比较广泛。通过积极全身治疗，获得了局部治疗的机会。
病例1治疗历程回顾
术后做化疗，然后定期复查，又出现相对比较急性的转移，然后做了局部治疗，又出现纵膈淋巴结转移，又做了局部治疗，又出现肝S8转移瘤。行放疗。这个病例已经比较久了，OS已经远远超过45个月，NED。像这样的病例是一个非常好的例子，告诉我们其实这些患者在一个非常有效的全身治疗的保驾护航下,在我们非常仔细精准选择的前提下，局部治疗还是为他获得一个非常好的长期疗效。
病例2.一位61岁男性患者被诊断为降结肠癌伴肝脏多发转移（共12个转移灶）。患者接受了新辅助化疗，随后进行了原发肿瘤与肝转移瘤的同期切除手术，整个治疗过程相对顺利。术后患者定期进行复查，至今未发现肿瘤复发或新的转移，目前处于无病生存（NED）状态。此患者尽管肝转移灶数量超过10个，但治疗效果良好，属于较为罕见的幸运案例。
病例2治疗历程回顾
（二）多器官转移
病例3.43岁，男性，确诊为乙状结肠癌伴肝脏多发转移（共19个转移灶）及右肾上腺转移，肿瘤分子分型显示RAS基因野生型且为错配修复功能完整（pMMR）。患者首先接受了有效的全身治疗，随后在适宜时机进行了原发肿瘤及肝转移瘤的手术治疗。
病例3治疗历程回顾
患者经历了肝脏反复出现单发或局限性转移，对此我们实施了局部治疗。在最近的复查中，发现肝脏有一个新的单发转移灶，我们计划再次进行局部治疗。尽管肝脏转移灶数量众多，且存在肝外转移，但经过系列治疗后，仍取得了显著的疗效，目前OS已超过56个月。
（三）腹膜后淋巴结转移
病例4.患者女性，36岁，初次诊断为横结肠癌症并伴有不完全性肠梗阻，以及多发性盆腔种植和肝脏转移。为缓解梗阻，我们对其进行了减瘤手术，切除了原发肿瘤。尽管在既往的临床实践中，对于此类情况可能采取较为保守的手术策略，但鉴于手术安全性的评估，我们决定不仅切除原发肿瘤，还进行了盆腔腹膜的侧面切除，彻底剥离了所有病灶及盆腔腹膜。此外，患者还接受了热灌注治疗，以增强治疗效果。
术后病理结果显示，原发肿瘤的淋巴结转移数量高达9枚，盆腹膜种植转移特征明显，且脉管内可见癌栓。即便患者未出现腹膜种植转移，其病情已相当严重。这些发现进一步证实了患者病情的复杂性和治疗的紧迫性。
病例4治疗历程回顾
通过我们积极的综合治疗策略，患者的肝脏转移瘤已经显著缩小并消失。随后的维持治疗帮助患者保持了无病生存（NED）状态。这一案例表明，即使在多器官转移的情况下，通过有效的局部治疗和全身治疗相结合，患者仍有可能实现长期生存，甚至达到治愈的目标。
（四）腹膜转移
病例5.在处理一例腹膜转移的病例中，我们采用了盆腹膜次全切除术，这是一种创新的治疗策略。传统手术通常仅移除可见的局限性盆腔转移瘤，但我们在临床实践中发现，即便切除了单个盆腹膜转移灶，患者仍有可能再次发生盆腔转移。这一现象促使我们思考腹膜转移的本质：是否类似于区域淋巴结转移，即使切除了明显的转移灶，周围可能仍存在亚临床病灶。基于这一假设，我们对患者实施了盆腹膜次全切除术，旨在更彻底地移除潜在的亚临床病灶，以降低再次发生盆腔转移的风险。
在进行盆腔入口处的治疗时，我们彻底剥除了周围腹膜及其反折部分。由于腹膜在暴露后会有所收缩，虽然视觉上看起来范围不大，但实际上已经完成了整个腹膜的剥除。此后，我们对这组患者进行了研究，中位随访时间为42.7个月。
实施盆腹膜次全切除术治疗盆腔局限性转移的患者，与传统的局限性切除术相比，显示出显著改善的无病生存期（DFS）。该组患者的五年DFS接近60%，这一结果超出了预期，我们对数据进行了多次核实，确认其真实性。尽管样本量仅有二十余例，规模较小，但我们正在积极收集更多数据以进一步验证这一发现。
（五）卵巢转移在腹膜转移患者极高危——预防性卵巢切除
在处理腹腔盆腔转移的患者时，卵巢切除的必要性不容忽视，无论卵巢当时是否显示异常。在20例保留卵巢的患者中，有8例术后出现卵巢转移，其中5例因卵巢转移而需再次手术。这一现象强调了对于已经实现腹膜种植转移R0切除的患者，应同时进行卵巢切除的观点。
二、伴严重并发症MSI-H患者的治疗
病例6.男，41岁，直肠癌骶骨转移，cT4N2M1Ⅳ期
2020年12月直肠癌穿孔，外院做了化疗放疗，后来又做了手术，但手术后才一个多月就出现肿瘤的复发和肠梗阻、尿路梗阻。
2022-03中肿CT平扫+增强
患者抵达我院时病情已极为严重，呈现所谓的“冰冻骨盆”症状，即整个盆腔被肿瘤组织广泛侵犯。除小肠梗阻外，还伴有输尿管梗阻，导致肾功能衰竭。尽管患者最初接受内科治疗并尝试了PD-1抗体疗法，但疗效有限，且梗阻症状进一步加剧。
后来没办法，又做了一个回肠造瘘解除肠道的梗阻，再做了一层的治疗，但是效果仍然不明显，那这个时候到4月份情况很糟糕，病情垂危、几近放弃。出现了发热、切口裂开，又出现了肾衰、谵妄、昏迷、感染，BNP进行性升高。诊断考虑是尿路梗阻，肾功能衰竭，心功能不全，盆腔感染。那怎么办呢？我们认为导致他当时疾病状态最主要的是肾功能衰竭，所以给他做了双侧肾造瘘，纠正了酸中毒，抗感染，营养支持。那在ICU昏迷了12天，在这个过程中家属有很多的想法，斗争差不多要放弃，最后还是坚持下来，逐渐苏醒,继续对症支持治疗。
2022-05-06 CT平扫+增强：PD
然患者的整体状况有所改善，但肿瘤的快速发展仍是一个严峻的问题。我们观察到肿瘤体积进一步增大，肿瘤标志物的水平也有所上升。面对这种情况，我们决定采取患者能够承受且相对毒性较小的双免疫治疗方法。
双免疫治疗：2022-5-11、2022-5-31、2022-6-21、2022-7-13予PD-1单抗200mg+伊匹木单抗50mg4程
双免疫治疗之后，患者的肿瘤出现了逐渐退缩的奇迹般变化。到2022年8月，患者的体力明显恢复，疼痛消失，恢复了自主小便能力，肿瘤标志物水平下降，体重增加了5公斤，基本恢复了正常生活。在拔除造瘘管后，肿瘤标志物完全恢复到了正常范围内。这一系列积极的变化标志着治疗取得了显著的成效。
2022-08至2022-10继续行抗PD1单抗2000mg治疗
近期随访显示，该患者生活状态已恢复正常，虽然MSI-H患者被认为是免疫治疗的适宜对象，但并非所有患者都能一帆风顺地接受治疗。治疗过程充满挑战，我们需要创造条件，使患者能够接受免疫治疗，并根据具体情况，灵活选择最适宜的治疗方案。这不仅体现了治疗的复杂性，也突显了个性化医疗的重要性。
病例7.MSI-H结肠癌一二线化疗后进展，肿瘤穿透腹壁形成外瘘；PD-1抗体免疫治疗15个月，肿瘤显著退缩，但仍有可见病灶，近半年肿瘤未再退缩，这个病例一般情况比上一个好点，初始肿瘤已经占据了右侧腹腔的近一半。到我们这里之后确定是MSI-H，抗感染引流，然后做了免疫治疗15个月，如图是初始肿瘤情况。15个月肿瘤显著退缩，但是仍有可见的病灶。
在为患者进行了预定的半年治疗后，肿瘤有所退缩，但退缩程度并不明显。我们分析患者可能发展了继发性耐药。因此决定进行一次大规模的手术，以期达到更好的治疗效果。手术包括右半结肠切除、DIXON术式、腹壁部分切除、腹膜后肿瘤切除、小肠部分切除、左精囊腺切除及回肠造瘘术。
术中发现一个鸡蛋大小的淋巴结压迫左肾静脉。术后病理分析证实，绝大多数区域存在肿瘤残留，这表明患者存在继发性耐药。
克服继发耐药：局部治疗的及时介入
——2020-7腹膜后淋巴结转移，行腹膜后淋巴结清扫术后至今NED
最后的病理也证实它就是淋巴结转移。那这个患者做了一次手术，到现在两年多了没有治疗仍然是NED状态。因此这样的一个患者我们可以看到这一个，这个支持滞留，然后全身有效滞留，再加上局部滞留为这个患者化的一个长期的一个生存，
因此虽然免疫治疗是晚期MSI-H结直肠癌的标准治疗，每一例MSI-H都应该以治愈为目标，但是对于一些情况非常差的患者，对我们是一个挑战的，这种情况下我们要做到能够通过积极的对症支持治疗为耐受差的患者创造治疗条件。MDT的团队协作能力能为患者制定最佳的治疗方案，多种治疗手段配合，延长患者生存，提高生活质量，让患者整个治疗的格局预后得到改变。
中山大学肿瘤医院遗传性肠癌工作组是一支专注于遗传性肠癌防治的多学科团队，欢迎交流合作。
参考文献：
[1] Annals of Surgical Oncology 14(3):1151-1160
[2] Allard MA,Adam R,Giuliante F,et al.Long-term outcomes of patients with 10 or more colorectal liver metastases.Br J Cancer.2017;117(5):604-611.doi:10.1038/bjc.2017.218
指导专家：丁培荣教授 编辑：木子
声明：本文仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，不代表本平台观点。该信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该信息被用于了解资讯以外的目的，平台及作者不承担相关责任。
热门跟贴