北京时间10月7日,2024年诺贝尔生理学或医学奖率先公布。瑞典卡罗琳医学院宣布,将2024年诺贝尔生理学或医学奖授予科学家维克托·安布罗斯(Victor Ambros)和加里·鲁夫昆(Gary Ruvkun),因他们发现微小RNA(miRNA)及其在转录后基因调控中的作用。miRNA是一类常见的非编码RNA(ncRNA),它本身不编码蛋白质,但能够靶向结合mRNA从而通过转录后基因沉默来调控基因表达。那么,在心血管疾病的发生发展过程中,非编码基因组有哪些临床意义?来自泰达国际心血管病医院的郑刚教授根据最新发表的文章进行了汇总。
作者:郑刚 泰达国际心血管病医院
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概述
近期发表的研究显示,非编码基因组对于控制发育过程中的基因和遗传程序,以及健康和心血管疾病至关重要。具有重要调节和结构作用的微小RNA(miRNA)、长非编码RNA(lncRNA)和环状RNA (circRNA)约占人类基因组的99%,不含蛋白质。非编码RNA(ncRNA)已被发现是心血管危险因素和细胞过程的重要新调节因子,使其在高级诊断和预后评估中具有重要前景。由于目前治疗方法的局限性,心血管疾病的病例正在增加;大多数治疗选择是基于编码蛋白质的编码转录物。最近,各种研究表明ncRNA在心血管疾病早期诊断和治疗中的作用。此外,基于miRNA、lncRNA和circRNA的新型诊断和治疗方法的开发可能更有助于心血管疾病患者的临床管理,包括心肌肥大、心力衰竭、风湿性心脏病、急性冠状动脉综合征(ACS)、心肌梗死、动脉粥样硬化、心肌纤维化、心律失常和肺动脉高压。本文继续讨论miRNA、lncRNA和circRNA的生物学和临床重要性,以及它们在心血管疾病中的表达谱和非编码转录物的操作,这将为推进新的临床诊断和治疗提供深入的ncRNA在心血管病中的作用。
PART.04
环状RNA和心血管疾病
circRNA是单链RNA(ssRNA),共价闭合并形成环;RNA分子的30和50末端连接在一起[168]。CircRNAs调节基因表达并编码蛋白质;circRNA与一些疾病有关,如癌症、糖尿病、心血管疾病和其他疾病[169]。CircRNA在心血管系统分子机制的调节中发挥重要作用。cZNF292是内皮细胞(EC)中首次鉴定的circRNA,并控制血管生成[170]。冠心病和平滑肌细胞(SMC)受circRNA ANRIL的调节;它还通过干扰RNA(rRNA)成熟过程来调节增殖和凋亡[171]。
血管平滑肌细胞受circLrp6的调节;另一种circRNA Foxo3a参与心脏功能,心肌梗死后circRNA Fndc3c需要心肌。心脏相关circRNA(hrCR)circRNA和CDR1充当miRNA海绵[172]。CDR1通过吸收miR-7参与小鼠心肌梗死后的发展。CDR1与左心室和右心室相关,并被用作疾病诊断的临床生物标志物。CircRNA YOD-1被用作冠状动脉疾病的生物标志物[173]。
在患有冠心病的儿科患者中观察到一些circRNA,包括HSA circRNA 004183、HSA CircRNA079265和HSA CircRN105039等。在肥厚型心肌病(HCM)患者中鉴定出三种circRNA,即DNAJC6、TMEM56和MBOAT2。所有这些生物标志物都可以用于诊断[174]。
4.1. 动脉粥样硬化血管平滑肌细胞(VSMCs)和血管内皮细胞(VEC)中的circRNA参与动脉粥样硬化的发病机制;circRNA-miRNA-mRNA轴在动脉粥样硬化的发展中起主要作用[193]。circRNA hsa-circ-0054633保护内皮细胞或组织免受高血糖条件的损伤。circRNA hsa-circ-0054633的过表达诱导miR-218的调节并调节miR218/HO-1和miR-218/ROBO1轴。通过调节miR-186/HIF-1轴的表达,hsa-circ-0010729增加了细胞凋亡,并阻止了缺氧诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的增殖,减少了内皮损伤[194]。circRNAcircWDR77通过调节miR-124和成纤维细胞生长因子2(FGF-2)来阻止VSMCs的增殖和迁移。miR-661/SYK轴通过circRNA circ-RUSC2[195]激活增殖和迁移。circRNA的所有这些调控可能成为早期诊断和治疗的主要靶点。
4.2. 冠心病冠心病受各种类型的circRNA的调节,这些circRNA在病理机制中起着重要作用,包括circ-SATB2、SM22、circ-171和circ-624。据报道,Circ-SATB2在VSMCs的增殖模式中上调,在收缩性VSMCs中下调[169]。有多种lncRNA类型可以调节血管张力以调节高血压的病理生理学。Giver AH,一种lncRNA,调节VSMC功能障碍,miRNA 221和222,后者调节lnc-Ang362,调节VSMCs扩张[196]。这些研究表明circ-RNA在冠心病中起主要作用,可作为诊断标志物。
4.3. 心脏缺血/再灌注(I/R)损伤和心肌梗死的治疗基于心脏缺血和再灌注的病理条件;心脏缺血导致线粒体功能障碍并诱导心肌细胞凋亡。最近的研究表明,circRNA-miRNA-mRNA轴在心脏缺血和再灌注损伤以及心肌梗死中起着重要作用[197]。环NCX1增加心脏缺血和再灌注损伤中ROS的表达,并通过环NCX1–miR-133a-3p–CDIP1轴调节细胞凋亡[198]。CDIP1的过表达也诱导细胞凋亡过程。海绵状miR-652-3p受circ MFACR的调节,其诱导MTC18的表达,从而导致线粒体功能障碍和心肌细胞凋亡[199]。
4.4 心力衰竭心力衰竭主要由心肌梗死和心肌肥厚引起。通过miR-223的内源性调节,circ-HRCR可阻止心肌肥大的发展。另一种circRNA circ-Nfix的表达通过使用miR214/Gsk3轴诱导MI后小鼠的再生能力[200]。在心肌肥大中观察到circSLC8A1的表达增加,但同时miR-133a的表达下调[201]。相关诊断和治疗靶点可能是治疗心肌肥大的一种很有前途的方法。
4.5 心肌病心肌病是由一组心脏疾病引起的,这些疾病会失调心脏功能,导致心力衰竭以及全球范围内报道的高发病率和死亡率[202]。高通量测序分析数据已在扩张型心肌病(DCM)患者中进行了研究,9585个circRNA被差异调节。CircSLC8A1是最普遍的circRNA之一,对心肌病分化、心脏发育和稳态至关重要[203]。心肌病的病理生理学在很大程度上受到circALPK2、circSPHKAP、circCACNA1D和circSLC8A1的心脏特异性表达的影响,并作为诊断生物标志物[169]。DCM中高表达的circRNAs受BTBD7、NHLRC2、FAT1、LYPLAL1、DHX40、DHX4、ICA1、TTN和PKN2基因的调节[183]。
4.6 心脏再生动脉粥样硬化各种类型的circRNA参与心脏再生、重编程和心肌增殖。circNfix在小鼠模型中调节增殖和血管生成,并改善心肌细胞的心脏功能[204]。CircCDYL的过表达促进了心脏再生,CircCDYL的抑制诱导了成纤维细胞的增殖,CircHIPK3促进了细胞生长,CircHIPK3诱导了小鼠心肌中的血管生成[204]。circRNAs在心血管疾病中的诊断和治疗重要性还有待进一步探索。
PART.05
心血管ncRNA疗法的临床研究
心血管ncRNA疗法的临床调查正在进行中,包括心肌肥大、兴奋-收缩偶联改变、细胞死亡、间质纤维化和微血管稀疏[10-14,96,193,205]。为了沉默导致心脏肥大的miRNA,一种典型的策略是使用20-OMe修饰的(20-O-甲基[20-OMe]-40硫代RNA)antagomiRs或锁定核酸修饰(LNAs),最早的证据表明其最初在小鼠体内沉默[207-208]。几种作用于心肌病或成纤维细胞的miRNA已被证明可以在小鼠心力衰竭期间抑制肥大和重塑[208]。这些包括miR-133、miR-199a-5p、miR-21、miR-23a、miR-24、miR-29、miR-34a和miR-25。其他研究报道了LNA ASO的成功,例如在猪中对抗mir-34、mir-652、mir-208a、mir-154、mir-29和mir-21。其他细胞类型特异性策略也可能是成功的。白细胞表达的miR-155被抑制后,慢性压力超负荷小鼠的心脏炎症、肥大和功能障碍减少。静脉注射靶向miR-26a的LNA,可以快速刺激血管生成,降低心肌梗死面积,并增强心脏功能[207-208]。骨桥蛋白是一种促进纤维化和肥大的蛋白质,是一种RNA适体的靶点,可预防或逆转压力超负荷诱导的小鼠冠状动脉疾病[207]。内皮miR-24的抑制通过减少内皮细胞凋亡来减少心肌梗死面积。lncRNA Chast被GapmeR有效沉默,阻止或减少应激超负荷诱导的病理性心脏重塑,是lncRNA在心血管领域靶向治疗的先例之一[208]。lncRNA-Meg3可减少慢性压力超负荷后的心脏纤维化并改善舒张功能。Wisper是一种lncRNA,积极参与预防心肌梗死诱导的心脏功能障碍和纤维化,lncRNA H19可预防肺动脉高压或主动脉瘤的生长[205-206]。
由于肝脏很容易成为靶点,各种ncRNA药物正在研发中,以解决高脂血症相关问题[206]。脂蛋白A(LPA)是一个重要的靶点,目前不受小分子药物的影响,但它是人类血浆中氧化磷脂的主要载体,也是动脉粥样硬化性心血管疾病和主动脉狭窄的致病风险因素[205]。LPA基因的产物Apo(a)与Lp(a)中的载脂蛋白B(ApoB)-100共价连接。Pelacarsen[前身为AKCEA-APO(a)-LRx]是一种靶向LPA mRNA的反义寡核苷酸(ASO),可将Lp(a)水平降低80%,除注射部位反应外,耐受性良好。靶向LPA mRNA[编码主要Lp(a)成分,Apo(a)]的ASO(每周皮下注射2-4次),可与N-乙酰氨基半乳糖结合指导治疗[206],目前其3期试验正在进行[206]。Olpasiran是一种降低Lp(a)的GalNAc缀合的小干扰RNA(siRNA),目前2期研究正在进行中。SLN360是另一种GalNAc偶联的siRNA,目前正在进行1期试验。血管生成素样3(ANGPTL3)是另一种有趣的高脂血症靶点,研究表明,功能变化与低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和甘油三酯水平显著降低以及冠心病风险降低相关[206]。
循环脂蛋白脂肪酶和内皮脂肪酶抑制剂ANGPTL3主要在肝脏中产生,影响肝脏对肌肉游离脂肪酸、脂肪组织脂肪生成、低密度脂蛋白(LDL)和残余胆固醇的摄取[206-207]。后一种作用是显著的,因为它们不依赖于LDL受体,这表明ANGPTL3的减少对家族性高胆固醇血症(FH)患者应该有帮助。LDL受体发生突变。Vupanorsen是一种靶向ANGPTL3 mRNA的GalNAc修饰ASO,其2b期试验旨在在罹患肝脂肪变性和高甘油三酯血症的糖尿病患者中探究其有效性[205-208]。研究显示,其可使甘油三酯、ApoC3和残余胆固醇降低了38%~58%。最后,ARO-ANG3是一种GalNAc偶联的siRNA,也靶向ANGPTL3,在杂合子FH87的一项较小的开放标记研究中进行评估后,已在一项较大的2期试验中进行了测试[206]。在心肌梗死和后肢缺血后的小鼠和猪模型中,用ASO抑制miR-92a可以改善伤口愈合,加快再内皮化,并避免内皮功能障碍和动脉粥样硬化。在猪中,通过导管给予抗miR-92a LNA ASO显著减小了梗死面积并增强了心脏功能。据报道,针对心力衰竭患者的miR-132-3p的LNA ASO也首次获得人类数据[206]。
PART.06
未来前瞻
小核酸疗法提供了一种有趣的新心血管疾病治疗选择,并为靶向小分子疗法尚未解决的疾病途径提供了机会。尽管ncRNA生物标志物研究发展迅速,但由于预分析和分析因素可能会影响结果的质量,因此仍存在许多困难。尽管有这种明显的潜力,但在ncRNA治疗在临床环境中更广泛地使用之前,仍有许多挑战必须解决。RNA载体和修饰的发展将允许分子的有效细胞吸收和细胞内稳定性,这仍然是一个大问题;至少在能够进行有效的RNA修饰之前,基于脂质的纳米载体现在似乎是最有前途的方法。通过使用含有ASO的锁定核酸修饰的核苷酸(LNA-MN),目前可以通过抑制性miRNA、lncRNA和circRNA来预防内源性活性。表达反义序列的针对miR-15171的LNA和腺相关病毒(AAV)载体可用于诱导心脏活动。再生和心脏活性可以通过递送miRNA、lncRNA和circRNA模拟物来增强,这可能会改善心肌梗死后心脏活性的发展。心内注射可用于各种类型的纳米制剂(包括脂质和水凝胶)来模拟miRNAs、lncRNAs和circRNAs。细胞特异性合成ncRNA(ASO)的应用可能有助于心血管疾病的临床管理。因此,需要进一步努力开发基于敏感、特异性ncRNA的关于心血管疾病治疗兴趣的时空递送方法。
有几种递送方法用于模拟miRNA、lncRNA和circRNA,每种方法都有自己的脱靶限制和毒性。材料的选择、样本分离、检测和处理方法,以及标准化程序以及药物和其他非心脏疾病和表型的影响,都是其中的一些变量。需要基于ncRNA的治疗方法来克服靶外毒性,以便在心血管疾病中进行有效的临床分配。与ncRNA相关的应用和方法的发展仍在研究中。我们需要探索全基因组分析;下一代测序和动物模型研究将探索更多关于未知ncRNA的信息。我们可以关注ncRNA在人类、细胞和组织特异性调节中的保守性质。
此外,我们可以专注于循环ncRNA体液,包括血清、血浆和尿液,这些体液可用于根据心血管疾病患者的临床体征和症状进行诊断、预后和治疗。CircRNA可能对诊断和预后更有效。因此,ncRNA在心血管疾病中的生物学和临床意义尚不清楚。许多未知的功能需要澄清。许多未被发现的功能仍在开发中。因此,对ncRNAs在心血管疾病中的功能进行彻底研究将为新的临床疾病治疗举措奠定基础。
结论
本文回顾了ncRNA研究的重大最新进展和临床前景,特别强调了与将临床前和基础科学发现转化为临床应用的创新诊断和治疗相关的主要问题。为了在诊断中提供准确和可重复的结果,有必要基于技术和分析因素消除ncRNA的异质性,使用可靠的提取技术,并使过程标准化。这对于自动化工作流程和为临床常规奠定基础至关重要。目前,尚需进行大规模临床试验来准确评估将ncRNA作为临床制剂的潜力。未来的临床应用必须仔细评估既定的选择标准、适当的临床结果指标和患者队列,其中一种病理机制是疾病发展和进展的单一或主要原因。因此,未来的临床试验可能会集中在通过ncRNA治疗技术的额外努力可能带来获益的患者中。
专家简介
郑刚 教授
•现任泰达国际心血管病医院特聘专家,济兴医院副院长
•中国高血压联盟理事,中国心力衰竭学会委员,中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长、中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员。天津医学会心血管病专业委员会委员,天津医学会老年病专业委员会常委。天津市医师协会高血压专业委员会常委,天津市医师协会老年病专业委员会委员,天津市医师协会心力衰竭专业委员,天津市医师协会心血管内科医师分会双心专业委员会委员。天津市心脏学会理事、天津市心律学会第一届委员会委员,天津市房颤中心联盟常委。天津市医药学专家协会第一届心血管专业委员会委员,天津市药理学会临床心血管药理专业委员会常委。天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委
•《中华老年心脑血管病杂志》编委,《中华临床 医师杂志》(电子版)特邀审稿专家,《中华诊断学电子杂志》审稿专家,《华夏医学》杂志副主编,《中国心血管杂志》常务编委,《中国心血管病研究》杂志第四届编委,《世界临床药物》杂志编委、《医学综述》杂志会编委、《中国医药导报》杂志编委、《中国现代医生》杂志编委、《心血管外科杂志(电子版)》审稿专家
•本人在专业期刊和心血管网发表文章948篇其中第一作者759篇,参加著书11部
•获天津市2005年度“五一劳动奖章和奖状” 和 “天津市卫生行业第二届人民满意的好医生”称号
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