引言

“这是目前为止全球最大队列相关研究，也让我们对CAR-T细胞治疗其他自身免疫病怀有信心。”

“我们已着手对20位患有难治性系统性红斑狼疮（SLE）的患者实施了CAR-T细胞疗法，并且欣喜地观察到所有患者的病症均有所缓解，成功实现了激素及全部免疫抑制剂的停用。此项研究代表了当前领域内最大规模的患者群体探索，极大地鼓舞了我们对CAR-T细胞疗法在应对其他自身免疫性疾病上的信心与期待。”

10月8日，浙江大学医学院附属儿童医院（下称浙大儿院）副院长、肾脏泌尿中心主任毛建华教授在接受媒体采访时如是说。

自今年三月起，浙江大学医学院附属儿童医院已引领国内，该院率先启动了针对系统性红斑狼疮（SLE）的自体CD19特异性CAR-T细胞治疗临床试验。

历时七个月，到十月份，该试验已成功完成了20名患者的CAR-T治疗疗程，其中包含16名女童与4名男童，他们的年龄跨度从6岁8个月至19岁不等，而病程则各异，最短仅4个月，最长可达11年之久。

因此，我们可以说，浙大儿院当前已成为采用自体CD19靶向CAR-T细胞疗法，治疗复杂难治性SLE儿童病例最多的医疗机构。

01

难治性系统性红斑狼疮

笔者似乎从未全面介绍过难治性红斑狼疮，故而我们先介绍它。

系统性红斑狼疮（SLE），是一种由免疫系统异常激活，导致自身抗体产生和免疫复合物沉积，进而引发多系统、多器官的炎症和损伤的自身免疫性疾病。

“复杂”是它的关键词。

到目前为止，其具体病因尚不明确，同时，它的发病机制也很复杂，涉及免疫系统的多个方面，包括T细胞、B细胞等免疫细胞的异常激活，自身抗体的产生，以及免疫复合物在血管和组织中的沉积等，且临床表现也十分复杂，涉及皮肤、关节、肌肉、肾脏、血液系统等，有发热、疲倦、乏力、食欲减退、体重下降、皮疹（如蝶形红斑）等症状。

以上还只是普通的SLE，当SLE患者对常规治疗方法反应不佳，病情难以控制，非常难治疗时，我们就将其称之为：难治性系统性红斑狼疮。

目前，治疗SLE主要依赖于传统药物，即糖皮质激素、环磷酰胺等。然而，这些药物在部分患者中效果并不理想，或者需要长期使用才能维持病情的稳定。但长期使用这些药物，又可能给患者带来严重的不良反应，如免疫功能下降、骨质疏松等。

以上又导致除了治疗方法本身的匮乏外的另一大问题—治疗依从性下降。本身患者的免疫系统就异常，加之长期使用免疫抑制剂等药物，患者感染的风险会大大增加，据统计，感染是导致SLE患者住院和死亡的重要原因之一。同时，另一种治疗SLE的常见药物—糖皮质激素，会造成激素性肥胖，进而导致容貌焦虑，甚至抑郁等心理问题。

疾病的长期性和反复性，往往会让患者面临就业、婚姻、社会融入等方面的困难。

02

001号病例展CAR-T潜力

本病例涉及一位年仅12岁的女性患者，其病史甚至可追溯至三年多前，当时她被确诊为患有系统性红斑狼疮——一种涉及多系统损害的慢性自身免疫性疾病。自确诊以来，患者面部反复出现特征性的蝴蝶斑，同时全身皮肤频繁遭受皮疹的困扰，这些症状均为系统性红斑狼疮的典型临床表现，严重影响了患者的生活质量。

时间推进至2024年2月，在一次常规的随诊检查中，医生发现患者出现了新的病情变化：尿蛋白检测呈阳性，且24小时尿蛋白定量结果高达2000毫克，这一数值已接近大量尿蛋白的界定标准。此情况若持续恶化，患者将面临进展为肾病综合征及慢性肾功能不全的风险，这对患者的长期健康构成了严重威胁。

鉴于病情的严峻性，患者于2月8日被纳入浙大儿元针对红斑狼疮的CAR-T细胞治疗临床研究项目。

在2月22日，研究团队成功完成了对患者的T细胞单采，这是CAR-T细胞制备过程中的关键步骤。随后，经过一系列处理和改造，CAR-T细胞于3月12日被回输到患者体内，标志着治疗进入了新的阶段。

回输后半个月，即3月27日，患者的情况出现了积极的变化：在停用所有其他药物的情况下，尿蛋白水平显著下降，同时皮疹和口腔溃疡等症状也未再新发，初步显示出CAR-T细胞治疗的效果。

随着时间的推移，至10月8日，即回输后不到7个月的时间点，患者的血清学dsDNA水平虽仍偏高，但面部皮疹和蛋白尿已经完全消失，且基本未再出现狼疮的临床症状，达到了临床缓解的标准。这一转变对于患者而言，意味着生活质量的显著提升，她甚至得以在9月份重返校园，继续她的学业生活。

这起病例中，CAR-T细胞疗法展现出了属于它的关键词：“高效”、“有效”。

这两个关键词，吸引了其他19例来自全国各地具有相同问题的家庭，而CAR-T也没有辜负他们的期待。

03

CAR-T疗法副作用颇小

只讲疗效，不讲副反应，就是流氓。

关于自体CD19特异性CAR-T细胞疗法，其副作用程度如何？治疗过程中是否存在高风险？

毛建华教授与红斑狼疮小患者的互动为我们提供了答案。据毛教授介绍，基于当前观察，CAR-T细胞疗法的副作用相对轻微，20名接受治疗的患者在细胞输注时均未出现过敏反应。

该疗法最常见的副作用是细胞回输后约一周至十天内，患者可能会经历发热、恶心及乏力等症状，但这些症状通过退热药物等对症治疗即可缓解。当然，还有3例患者出现了轻度至中度的神经系统症状，经对症治疗后也迅速恢复。

或许正是由于副作用的轻微，小患者们在治疗后恢复迅速，很少提及治疗过程中的不适，而是对未来生活充满了憧憬。一位饱受SLE困扰四年多的十六岁少女表示，之前因药物苦涩难以下咽，她最大的愿望就是通过治疗摆脱药物，现在这一愿望已经实现，她期待着出院后能尽情享受美食，尤其是辣条。

还有一个因长期服药而体重增加的十一岁SLE女孩，她渴望告别激素治疗后能恢复苗条的身材。尽管有着变瘦变美的愿望，但当被问及治愈后最想做的事情时，她的回答同样简单：“好好吃一顿”。

04

CAR-T治疗机制

笔者已多次介绍过CAR-T细胞疗法，科学家们通过基因工程手段对T细胞进行改造，使其表面表达出一种特殊的嵌合抗原受体（CAR）。

这种受体具有精准识别并结合目标细胞表面抗原的能力，从而激活T细胞，引发一系列信号转导，导致T细胞增殖、活化和定向杀伤目标细胞。

而CAR-T细胞疗法治疗红斑狼疮也由来已久。

在红斑狼疮的治疗中，CAR-T细胞主要靶向B细胞。

上文中我们说到，红斑狼疮疾病发生和进展的关键因素包括B细胞过度活化并产生自身抗体，CAR-T细胞可以通过识别B细胞表面的特异性抗原（如CD19），精确地找到并结合这些B细胞，进而激活T细胞的杀伤机制，导致B细胞裂解和死亡。这种特异性靶向和杀伤作用能够显著减少B细胞数量，从而降低自身抗体的产生，有效缓解红斑狼疮的病情。

除了直接杀伤B细胞外，CAR-T细胞还具有免疫调节功能。在杀伤B细胞的同时，它们能够释放细胞因子等信号分子，调节机体的免疫反应。这些细胞因子能够影响其他免疫细胞的活化和功能，从而抑制过度的自身免疫反应，进一步减轻红斑狼疮的病情。

此外，通过耗竭及抑制患者体内自身反应免疫细胞，CAR-T细胞还有助于重建免疫系统的平衡状态，使机体能够更好地应对外界刺激和内部环境变化。

于2024年举办的欧洲抗风湿联盟（EULAR）年会上，来自中国的专家发布了一项具有开创性的研究成果。

该研究深入评估了CD-19靶向的CAR-T细胞疗法，即relma-cel，在治疗活动性系统性红斑狼疮（SLE）患者中的效果、安全性以及细胞动力学特性。最终显示，relma-cel在治疗活动性SLE方面展现出了潜在的疗效。

End

写在文末

那些对辣条、美食简单而平凡的渴望，成为了CAR-T细胞疗法成功最温暖的注脚。

医学从来为人而生，维护孩童乃至所有人的健康与笑容，不正是身为医生的终极愿望吗？