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△ 视频版

2024年10月7日17点33分，瑞典卡罗琳医学院宣布，因为发现microRNA及其在转录后基因调控中的作用，将2024年的诺贝尔生理学或医学奖授予美国的两个科学家，一个是马萨诸塞大学医学院的安博斯（Victor Ambros），一个是麻省总院的鲁弗肯（Gary Ruvkun）。

安博斯和鲁弗肯这些年已经是拿奖到手软了：早在2008年他们就拿到了盖尔德纳奖和拉斯克奖，当年也一度是诺奖的大热门；2009年拿到了霍维茨奖；2014年拿到了沃尔夫医学奖；到了2015年和其他人一起获得全球奖金最高的科学奖，也就是被戏称为“豪华版诺奖”的生命科学突破奖，这个奖的发起者包括Google的创始人谢尔盖·布林、Facebook的创始人扎克伯格夫妇，还有腾讯公司的董事会主席马化腾先生。

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什么是microRNA？

我们先说什么是中心法则。这是1958年由克里克，也就是双螺旋的发现者之一提出的，说的是生命的信息从DNA到RNA到蛋白质的传递过程，DNA就是我们所有的遗传物质，蛋白质是我们表达功能的载体。中间这段怎么传的？就通过mRNA，这里面包含两大功能，一个是想办法去传递信息，另一个是想办法去调控它。

△ 中心法则

RNA种类很多，但从大类上讲就分成编码、非编码这两种，编码RNA也被称为Messenger RNA或信使RNA，也就是我们现在打的mRNA疫苗。另外一个就是非编码RNA，也包括很多种，microRNA是其中一个，算是最早也是非常重要的一种，长度非常短。一条mRNA约有2000个碱基，但microRNA就只有21-23个核苷酸，就这么短，所以它叫微小RNA，这个mi就是micro，想想微软Microsoft。别看它小，它的意义可一点都不小，想一想一个大型飞机的发动机，你扔个硬币下去它就不工作了，microRNA对于mRNA甚至对于整个生命过程的调节作用就是这么一个意义。

△ 没看懂的朋友可以接着看这个视频

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为什么这些科学家能拿诺奖？

安博斯能拿诺奖是因为他是第一个发现microRNA的人，他描述了lin-4的调控产物，也就是一段只有22个核苷酸长度的RNA。之所以这个miRNA能够被发现，你往前去溯，绕不开他的博士后导师于1981年在《细胞》杂志上发表的一篇关于线虫的论文，里面报道了两种线虫的突变体，其中一个叫lin-4的突变体尤为引人注意，研究突变体的4位科学家包括他们的师爷悉尼·布伦纳、他的导师罗伯特·霍维茨，还有马丁·查尔菲、约翰·苏尔斯顿，这4个人其实都拿过诺奖，算上他，围绕这个事儿已经是5个诺奖了，不失为一桩美谈。线虫就跟果蝇、小鼠、拟南芥都是诺奖当中的明星模式物种。

鲁弗肯又为什么能够拿诺奖？因为他告诉人们microRNA是怎么工作的。他发现microRNA可以直接结合到mRNA上，抑制一部分的信息表达。他发现的这段基因叫lin-14信使RNA的蛋白质翻译。这两个人所在的课题组都是做线虫的，所以他们俩长期就以线虫为模式动物进行深入研究。1993年他们各自独立地在《细胞》上发表论文，得出了由microRNA介导的一种以前都没有想象过的革命性调控机制，具体来讲就是microRNA lin-14可以跟所谓的mRNA当中的一段互补序列结合，关闭了lin-14基因，阻止了lin-14蛋白的合成。当然刚发出来以后也是因为太过颠覆，被视为这可能是个孤立事件，没有受到重视。

这类事在诺奖当中比比皆是。比如说1916年最开始在鸡里面研究，有一种病毒能够诱导肿瘤，50年后获得诺奖。包括我最近讲的芭芭拉·麦克林托克，她是靠研究玉米找到了“跳跃基因”转座子，也超越了时代，坐了40年板凳后终于拿到诺奖。还有甚至包括编制元素周期表却从来没有拿过诺奖的门捷列夫，第一个确认了DNA是遗传物质的艾弗里，甚至爱因斯坦的狭义相对论……他们都没有拿到诺奖，所以诺奖也依然有它自己的历史局限性。

△ 麦克林托克在实验室工作

当然科学你是挡不住的，2000年鲁弗肯又在线虫当中找到了第二条还是长度只有21个核苷酸、命名为let-7的microRNA，这个前沿领域才终于获得大家的关注，主流的学界噼里啪啦地就都进来了。

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microRNA到底能干嘛？

microRNA太重要了，因为它能管基因的调控，所以我们对疾病的一系列认知包括治疗的方法就呼之欲出了。

比如说癌症的诊断，包括癌症的治疗和愈后方面，microRNA是可以作为肿瘤标志物的，既可以做早期癌症的一些检测，又可以通过调节对应的microRNA去抑制一些能够致癌的基因，实现治疗。

包括几个月前我跟蔡磊先生一起做的渐冻症项目，当时做了一个肌肉活检也发现了类似的突破点，所以我们也打算尝试用对应的类似于这种RNA静默机制先做一些成药，在小鼠身上试试效果。

它还可以跟传统的一些癌症治疗方法联合使用，比如说可以增加当下一些化疗甚至放疗的这种敏感性。

此外由于microRNA参与了不同器官，在药物诱导当中它的毒性反应也是不一样的，所以它也可以用来评估药物的安全性。

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microRNA获奖背后的趣事

当我们讲RNA相关诺奖的时候，其实至少有4个。2006年的诺贝尔生理学或医学奖颁给了RNAi，这个i代表的是干扰的意思，当时是安德鲁·法尔和克雷格·梅洛两个人拿到了这个奖。在1998年他们发现了一种叫RNAi的现象，向世人展示了原来RNA在基因调控上是有作用的，短短8年以后他们就拿下一个诺奖。然而更早发现microRNA的这两位跟RNAi的两位比算是命途多舛了，所以当2006年诺奖出来，很多人愤愤不平，认为既然说了RNAi，那microRNA的两位研究者也应该获奖。

△ 安德鲁·法尔和克雷格·梅洛获得2006年诺贝尔生理学或医学奖

大家一会儿听miRNA、一会听siRNA（小干扰 RNA）可能已经听晕了，我稍微做一个梳理。因为这里面好多内容比较深，是要到研究生阶段才会学的，所以我们就先理解一个对比的大概。首先它们两个结构不一样，microRNA是单链的RNA，siRNA是双链的RNA，一个长度是21-23个核苷酸，另一个也是20多个核苷酸对。microRNA是内源性的，siRNA是外源性的，microRNA可以广泛地调节从转录到翻译，也就是说它可以在非常多的物种、非常多的基因都有调节作用，但靶向性或者说专属性没有那么强，siRNA实际上是人工合成的，基本上是一种外源性药物，可以先把一条mRNA结合，然后静默、降解掉，所以它更像是杀手，专门不让一部分坏的mRNA去表达，大概就是这么一个情况。

所以我们今天讲到的RNA药物主要也可以分成刚才这几种，一个就是小分子干扰的核糖核酸siRNA、微小RNA（microRNA）还有反义核酸asRNA等等。一般来讲，RNAi的安全性高、效果持久，它的开发成功率也比较高，所以是近些年制药的一大热门。

总结一句，陪跑多年终得诺奖，真是应了那句话，该来的总是会来的，只要你的发现足够的突破，那么历史会给予一个公允的评价，守得云开见月明。也未必一定要通过一个诺奖，来证明它的历史价值。