Cell：上海交大赵立平团队等揭开人类肠道菌群中的核心成员|cell|免疫|微生物|肠道菌群|赵立平

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

肠道微生物组（gut microbiome）类似于人体的一种重要器官，在宿主健康中扮演着关键角色，影响着从营养代谢到免疫功能以及行为等一系列过程。高通量测序技术的进步已经全面地揭示了这一复杂生态系统的特征，为我们提供了关于其组成和功能的详细见解。

然而，基于分类学和以基因为中心的常规分析方法往往会产生不一致的结果。例如，在不同的研究中，乳杆菌（Lactobacillus）或厚壁菌门（Firmicutes）等分类群与肥胖或糖尿病等疾病之间显示出正相关、负相关或无相关性。因此，迫切需要一种新的方法论框架，以确保能够可靠地识别出关键微生物群成员作为健康维护和疾病管理的生物标志物。

2024年10月7日，上海交通大学、美国罗格斯大学赵立平教授联合上海交通大学附属上海市第一人民医院彭永德教授、上海交通大学张晨虹研究员、启东市人民医院施羽主任医师等，在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：A core microbiome signature as an indicator of health 的研究论文。

通过分析高纤维饮食干预治疗2型糖尿病以及15种疾病的26个病例对照研究的宏基因组数据集，研究团队识别出一组在饮食干预和疾病扰动的共丰度网络中稳定相关的基因组对，这些基因组构成了“两个相互竞争功能群”（TCG）模型，研究团队将其形象地称为跷跷板模型，其中一个功能群专门从事纤维发酵和丁酸生产，而另一个功能群则以毒性和抗生素耐药性为特征。研究团队利用随机森林模型成功地在多种疾病中区分了病例与对照组，并通过使用这些基因组预测了免疫疗法的结果。

该研究开发的基于功能群的方法是基因组特异性的，与数据库无关，并专注于相互作用，可以识别出一个肠道微生物组中的核心微生物群特征，作为整体健康指标和可能的健康提升共同目标。

传统的方法通常依赖于低分辨率的特征，例如分类学标签，但其无法区分微生物群中同一类群中细微的遗传和功能差异。为了提高微生物分析的分辨率，研究团队提倡使用从头组装的高质量宏基因组组装基因组（HQMAG）。

HQMAG通过采用1%的平均核苷酸相似度（ANI）差异阈值来实现接近变异水平的分辨率——这比通常用于物种定义的5%-6%差异的阈值要细微得多。此外，为了便于在不同研究和样本中跨数据库跟踪微生物实体，研究团队为每个HQMAG分配了一个全局唯一标识符（UUID）。

该策略包括对新发现或未充分研究的微生物进行分析，并通过将这些UUID作为基因组标签来加强不同项目之间的数据比较和整合。 HQMAG通过在基因组语境下分析所有与健康相关的微生物的基因，从而更深入地了解这些微生物的功能，即使是未注释的基因也可以进行功能分析。

这种微生物基因组分析策略的微调为更精确地识别和理解微生物在健康与疾病中的作用奠定了基础。

此外，传统的分析方法通常只关注单个特征的差异分析，而忽视微生物之间的复杂相互作用。这种做法忽视了这样一个现实：肠道微生物组是一个典型的复杂适应系统（Complex Adaptive System，CAS），其中的各个组成部分或因子之间以动态的、非线性的方式相互作用。这些相互作用导致了系统级的涌现特性，而这些特性无法仅从个体行为来预测。

在这个微生物组CAS中，微生物形成了被称为“功能群”的结构模块，为肠道生态系统的涌现特性提供了支持宿主健康的支撑。同一“功能群”的微生物成员可能来自不同的分类学背景，但它们共同繁荣和衰落，表现出共丰度的行为。

研究团队利用HQMAG的共丰度分析，根据微生物之间的相互作用来划分“功能群”级别的组织结构，从而揭示这个复杂生态系统中“谁与谁一起工作”。通过这种视角，每个“功能群”都与人类临床参数相关联，这有助于我们了解它们对健康和疾病的影响，并体现了整体大于部分之和的CAS原则。

采用这种创新的方法论，研究团队此前已经阐明了与肥胖、2型糖尿病（T2D）、糖尿病肾病、糖尿病神经病变以及COVID-19等状况相关的肠道微生物功能群。这些研究强调了微生物相互作用在微生物组功能动力学中的关键作用，以及它们对宿主健康的更广泛影响。

因此，该研究采用了基于“功能群”的框架，强调基因组特异性、数据库独立性和以交互为重点的分析。这种方法改变了我们看待微生物实体的方式——从将其视为独立的单元转变为探究它们错综复杂的相互作用模式。这种视角对于探究肠道微生物群的系统级功能以及理解其对宿主健康的影响至关重要。这种基础理解指导我们探究这些复杂的微生物网络如何影响整体健康状况。

受系统生物学概念的启发，即稳定的相互作用意味着核心系统组件的存在，研究团队提出假设：在不同条件下稳定关联的基因组对很可能是健康相关“功能群”的核心成员，这些基因组对可能由于在人类健康方面扮演着关键角色而受到进化力量的影响。

通过构建在不同环境扰动（包括饮食干预和健康状态差异）下的HQMAG共丰度网络，研究团队发现了一组在不同环境下始终存在稳定相关性的HQMAG。

这些HQMAG构成了两个相互竞争功能群（TCG）之间稳健网络，研究团队也将该网络结构称为跷跷板模型，并用作开发机器学习模型的核心功能。这些模型在涉及15种不同疾病的26个数据集上区分病例与对照组，并预测四种不同条件下对免疫疗法的响应，表现出中等至优秀的性能。

这种跷跷板模型代表了由稳定的微生物相互作用驱动的关键健康相关功能群的核心微生物群结构。这些发现可以通过利用微生物相互作用的稳定性作为生物标志物来提高疾病诊断和管理的精度，从而显著推进精准微生物医学的发展。