基因治疗通俗来讲就是把外源性正常基因通过特定的载体导入目的细胞，以纠正或补偿缺陷基因引起的遗传性疾病，达到长期治疗甚至根治疾病的目的。
21世纪，基因治疗的临床研究无疑是一场重要的医疗革命，为很多出生缺陷的罕见病的治疗开辟了新的道路，使遗传性疾病的治愈从“不可能”变成“可能”，为这些疾病患者及其家庭带来了希望和福音。
1 基因治疗安全吗？
基因治疗作为新兴的医学技术，是在遗传物质层面进行的治疗，是“活的”药物，基因治疗的安全性一直是科学家、医生和患者共同关注的重要问题。
事实上，基因治疗的安全性主要与病毒载体密切相关。起初使用的病毒载体，可能会在人体内引起过度的免疫反应，从而出现肝脏、肾脏、血液系统等损害。
随着新技术的发展及改进，基因治疗的载体已发生巨大的变革，科学家们目前使用的免疫原性低、靶向性高的载体，可以确保基因治疗的安全性，从而使得基因治疗从理论层面或者动物模型水平，成功地走向临床应用，越来越多的患者由此获益。
2 腺相关病毒成潜力股
腺相关病毒( AAV)是一种自然复制缺陷的非致病性病毒，是目前发现的结构最简单、无包膜的单链线状DNA病毒。
最新研究表明，AAV 载体被认为是基因治疗的理想载体，是目前最有前景的“明星载体”。
2012年首个基于AAV的基因治疗药物Glybera(用于治疗脂蛋白脂酶缺乏症，LPLD)获得了欧洲药品管理局的批准，5年后Luxturna成为首个获得美国食品药品管理局批准的用于治疗由RPE65基因突变导致的遗传性视网膜疾病的AAV基因治疗产品。
根据Clinical Trials.gov网站统计，目前有超过250多种AAV基因治疗临床项目正在全球范围开展。
腺相关病毒( AAV)的优势主要包括：
1、安全性高：未发现野生型AAV对人体致病，重组AAV是三质粒系统，进一步保证了其安全性。
2、免疫原性低：AAV进行动物实验时造成的免疫反应小，感染组织后很少会被免疫系统清除。
3、宿主范围广：转染分裂细胞，也可转染非分裂细胞。
4、靶向性强：不同血清型的AAV可以靶向不同的细胞和组织，AAV8可以靶向肝脏细胞，有助于肝脏特异性疾病如肝豆状核变性的治疗。
5、表达稳定、持续时间长：不整合到宿主基因组，可长期稳定表达外源基因。
表：目前基因病毒治疗载体的特点
3 基因治疗从实验室走向临床
肝豆状核变性是由于ATP7B基因突变引起的常染色体隐性遗传性疾病，长期铜沉积，影响肝脏及中枢神经系统的正常功能，主要表现为一系列严重的肝病症状与神经精神系统表现。
目前该病的长期并发症及死亡率仍较高，并且患者需要终身坚持低铜饮食和排铜药物治疗。
通过基因治疗的方法纠正突变的ATP7B基因，治疗后的基因可以向肝细胞提供足够数量的有功能的ATP7B蛋白，从而恢复人体正常的胆汁排铜能力和避免肝脏等内脏组织铜蓄积中毒。基于重组AAV载体的基因疗法，利用遗传密码开发新的药物，打开了肝豆状核变性基因治疗的新时代，有望彻底治愈肝豆状核变性。
在国家科技重大专项的支持下，上海交通大学医学院附属新华医院消化内科范建高教授与研发企业紧密合作，目前正在开展MWAV201对肝豆状核变性患者耐受性和安全性的探索性研究，旨在让肝豆状核变性患者通过基因治疗而获益。
MWAV201是借助于重组AAV8，靶向肝细胞，将正常的ATP7B基因cDNA导入肝豆状核变性患者肝细胞内以纠正基因缺陷，从而达到长期治疗疾病的目的。
范建高团队已完成的临床前研究数据表明，在肝豆状核变性动物模型中，一次性注射MWAV201可以有效调节肝豆状核变性小鼠铜的运输与排泄，减少肝脏铜的沉积，具有理想的治疗效果。进一步的大鼠和食蟹猴的毒理试验显示MWAV201具有很好的安全性。
随着MWAV201治疗肝豆状核变性在新华医院的顺利开展，期待不久的将来基因治疗有可能成为肝豆状核变性的一线疗法。
撰稿：新华医院消化内科 曹海霞 范建高
审核：新华医院消化内科 范建高
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