靶向治疗时代到来，听神经大咖分享MG前沿临床治疗经验|单抗|危象|难治性|非小细胞肺癌|靶向治疗|靶向药物

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从最新指南看MG靶向药物的治疗地位。

重症肌无力（Myasthenia gravis，MG）是一种自身抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与的，累及神经肌肉接头并出现骨骼肌无力的获得性自身免疫性疾病。自21世纪以来，MG的治疗已加速进入靶向治疗时代，多种靶向药物的研发和应用为MG患者带来了更为精准和有效的治疗方案。近年来多部MG相关指南共识的更新，进一步明确了靶向药物在MG治疗中的的应用获益。在2024年10月16日召开的优享革新：重症肌无力的靶向革命会议上，从MG最新指南角度，对MG的治疗目标和方案等进展进行了深入分享，本文将整理会议亮点，以飨读者。

MG治疗目标升级，靶向药物助力实现早期达标

基于疗效和安全性的双重考量，美国重症肌无力基金会（MGFA）和《中国重症肌无力诊断和治疗指南（2020版）》均建议将MG的治疗目标定为达到微小状态（MMS）或更好，同时治疗相关副作用（CTCAE）≤1级[1,2]。MMS是MG可行的疗效目标，达到这一状态代表病情相对稳定，患者面临肌无力危象和病情恶化的风险较低。早期达到MMS及更好状态，有助于长期维持患者病情稳定。2022年日本指南强调MG治疗应追求尽早达标，早期启动快速起效治疗（EFT）策略，有助于快速改善症状，并减少激素用量[3]。研究发现，实现早期缓解的患者中，超过75%在后续3~10年仍保持无症状，即发病后2年内达到早期缓解的患者，未来保持无症状的患者比例更高[4]。

近年来有学者提出，相较于MMS，微小症状表现（MSE）作为评估指标更加客观[5]。MMS仅依赖于医生的主观评价，缺乏精确的客观衡量标准。而MSE的评估基于重症肌无力日常生活量表（MG-ADL）评估，结合了医生和患者共同的评估，因此更加客观。这种方法对自身症状的评估和健康相关生活质量（HRQoL）较单纯医生评估也更有意义，因此越来越多临床试验使用MSE作为研究评价指标[5]。

目前使用传统方法治疗MG时，MSE达标的情况并不理想，尤其是在早期阶段。一项回顾性研究纳入了520例在2013年7月1日至2018年7月31日期间注册并完成6个月和12个月随访调查的MG患者（年龄≥18岁），分为高负担组（MG-ADL评分≥6）和低负担组（MG-ADL评分<6），比较入组和随访12个月（使用糖皮质激素、免疫抑制剂、利妥昔单抗和溴吡斯的明等传统药物治疗）MG-ADL评分变化和用药变化（升高、无变化、降低）。研究结果显示，12个月时，高负担组中仅6%的患者达到了MSE，低负担组中新达到MSE为21% [6]。非激素类免疫抑制剂起效较慢，多数非激素类免疫抑制剂起效需数月时间，这可能是造成早期治疗达标率欠佳的原因[2,7]。

相较于传统疗法，靶向治疗药物在实现MSE达标上显示出显著优势。FcRn抑制剂、C5补体抑制剂等靶向药物的关键Ⅲ期临床试验针对MSE达标情况进行了评估。研究显示，FcRn抑制剂能够在首个治疗周期（4周或6周）内迅速实现MSE快速达标[8]，其中罗泽利昔珠单抗在1~6个治疗周期中均表现出色，MSE达标率均达到>25%，第6个周期MSE达标率＞40%[9]。同样，C5补体抑制剂Zilucoplan也在首个治疗期末（12周）可实现MSE达标[10]。除了快速实现MSE达标外，罗泽利昔珠单抗和Zilucoplan还能够有效提升患者的生活质量[8,10]，这对于长期管理和提高患者的整体福祉至关重要。

图1 接受≥2周期罗泽利昔珠单抗治疗的患者达到MSE的比例

图2 接受Zilucoplan治疗患者MSE应答率持续提高至96周

把握MG危象前状态治疗关键期，靶向药物疗效与安全性获权威认可

肌无力危象是MG患者最严重的临床状态，以进行性呼吸困难而需要依赖呼吸支持为临床特点，是MG患者死亡的主要原因。研究显示，15~20%的gMG患者可发生肌无力危象，且通常发生在疾病的前2~3年，18~28%的患者以肌无力危象为首发表现[11]。危象前状态是肌无力危象前数天或数周患者出现快速恶化的状态，这一概念首次在2016年由MGFA发布的《MG管理国际共识》中提出[12]。根据临床医生的经验判断，MG病情的快速恶化，可能在数天或数周内演变为肌无力危象，识别出有潜在肌无力危象风险的MG患者，对于给予积极的干预和救治、及时阻断病情向肌无力危象发展至关重要。这不仅有助于降低肌无力危象的在院病死率，改善治疗结局，还能减轻卫生经济学负担。

一项单中心回顾性研究探讨了危象前状态的临床特征及发展为肌无力危象的相关因素，结果显示，处于危象前状态的患者，七成以上将进展至肌无力危象，导致额外风险和负担[13]。一旦进展为肌无力危象，患者将面临气管插管、机械通气、入住ICU等额外负担，死亡风险也随之增高。因此，在危象前状态予以识别和及时治疗，则有望阻断这一疾病进程，减少肌无力危象的发生。为了更好地管理危象前状态，我国发布的《重症肌无力危象前状态管理专家共识（2024）》提出，一旦判定患者处于MG危象前状态，应尽快启动快速起效治疗。包括静脉注射人免疫球蛋白（IVIg）、血液净化疗法和靶向疗法[12]。需要注意的是，尽管血浆置换、IVIg可快速起效，但临床应用面临诸多局限性，部分患者需慎用或禁用。

靶向药物在MG早期治疗及安全性方面表现出色。研究显示，FcRn抑制剂1周即可快速降低IgG和自身抗体水平，大幅降低MG-ADL评分[8]。安全性方面，研究显示罗泽利昔珠单抗7mg/kg组和10mg/kg组均无严重感染、重度感染或机会性感染发生，最常见的感染事件为鼻咽炎、口腔疱疹、尿路感染和上呼吸道感染，罗泽利昔珠单抗7mg/kg组感染发生率与安慰剂组相似，数值上更低[8]。此外回顾性研究表明，低血清白蛋白水平可显著加重MG严重程度，增加危象和复发性感染风险[14,15]。而在罗泽利昔珠单抗的关键临床研究中，观察到的白蛋白水平仅轻度降低，并无临床意义，且未出现与白蛋白降低相关的不良事件（TEAEs），整体安全性良好[8]。

图3 接受罗泽利昔珠单抗治疗后MG-ADL相比基线平均变化

除此之外，C5补体抑制剂Zilucoplan同样可实现MG-ADL的改善，研究结果显示，接受Zilucoplan治疗1周，MG-ADL相比安慰剂显著降低。安全性方面，Zilucoplan的严重不良事件（SAE）发生率为13%，停药率为5%，常见不良事件为注射部位淤青、头痛、腹泻，总体安全性良好[10]。

图4 接受Zilucoplan治疗后MG-ADL相比基线平均变化

综上所述，靶向药物如罗泽利昔珠单抗和Zilucoplan不仅能够快速改善MG患者的症状，还具有良好的安全性和耐受性，为处于肌无力危象前状态的患者提供了有效的治疗选择。

多项权威指南一致推荐靶向药物用于难治性MG治疗

难治性gMG患者往往面临更沉重的疾病恶化和健康资源使用负担，与非难治性患者相比，难治性gMG患者发生肌无力危象、肌无力恶化、急诊就诊和住院风险更高[16]。特别是MuSK-MG，其治疗难度更大。传统治疗方法如乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChE-I）、激素、传统免疫抑制剂以及胸腺切除术在MuSK-MG中的缓解率显著低于以AChR-MG为主的总体MG缓解率[17]。MuSK-MG缓解率较低的原因可能为高比例患者残留永久性颅神经和延髓相关症状，尤其是面肌无力、鼻音及面肌和舌肌萎缩，导致其无法达到缓解[17]。因此，对于这类患者，靶向治疗药物的应用显得尤为重要。

国内外指南共识一致推荐靶向药物用于难治性MG治疗，总体而言，对于AChR-MG，推荐使用FcRn抑制剂或C5补体抑制剂，B细胞耗竭剂相对次选；对于MuSK-MG，可优先使用B细胞耗竭剂，尝试使用FcRn抑制剂[12,18-20]。值得一提的是，罗泽利昔珠单抗是目前国际唯一获批用于治疗MuSK阳性MG的药物，在MycarinG研究MuSK Ab+亚组中，所有接受罗泽利昔珠单抗治疗的12例MuSK-gMG患者，第43周均达到MG-ADL和MGC应答，11例患者达到QMG应答[8]。该研究结果进一步证实了罗泽利昔珠单抗在治疗MuSK阳性MG中的显著疗效。

在FcRn抑制剂和C5补体抑制剂的治疗MG的关键研究中，纳入的患者多数既往使用过激素和/或免疫抑制剂，患者症状较重，基线MG-ADL评分范围8~10分，QMG评分范围15~19分。研究发现，接受罗泽利昔珠单抗7mg/kg、10mg/kg治疗6周，MG-ADL评分相比基线平均变化分别减少3.37和3.40（P<0.0001），MG-ADL降低≥2的患者比例分别为72%和69%[8]。C5补体抑制剂同样可显著降低MG-ADL评分，提高MG-ADL应答率（改善≥3分）。研究发现，接受Zilucoplan治疗12周，MG-ADL评分相比基线平均变化减少4.39（P=0.0004），MG-ADL应答率（改善≥3分）的患者比例高达73%（P=0.0005）[10]。

图5 接受罗泽利昔珠单抗治疗6周，MG-ADL降低≥2的患者比例

图6 接受Zilucoplan治疗12周，MG-ADL应答率（改善≥3分）的患者比例

结语

MG的治疗目标旨在达到MMS或更好，且不良反应控制在CTCAE≤1级。早期达到MMS及更好状态，有助于长期维持患者病情稳定。然而，传统的治疗手段起效慢，达标率低，相比之下，靶向药物如罗泽利昔珠单抗和Zilucoplan在临床试验中均显示出较好的早期MSE达标效果，能够显著降低MG-ADL评分，且整体安全性良好。国内外最新指南均支持将这些靶向药物用于MG的治疗，希望未来这些药物能够更广泛地应用于临床，为更多MG患者带来获益。

参考文献：

[1]Sanders DB, et al. Neurology. 2016;87(4):419-425.

[2]中国重症肌无力诊断和治疗指南（2020版）

[3]Murai H, et al. Clin Exp Neuroimmunol. 2023; 14(1): 19–27.

[4]Tomschik M, et al. Neurology. 2020;95(10):e1426-e1436.

[5]Muppidi S, et al. Muscle Nerve. 2022 Jun;65(6):630-639.

[6]Lee I, et al. Muscle Nerve. 2022 Oct;66(4):411-420.

[7]Farmakidis C, et al. Neurol Clin. 2018 May;36(2):311-337.

[8]Bril V, et al. Lancet Neurol. 2023 May;22(5):383-394.

[9]Vissing J, et al. EAN 2023. Poster EPO-412

[10]Howard JF Jr, et al. Lancet Neurol. 2023 May;22(5):395-406.

[11]Claytor B, et al. Muscle Nerve. 2023 Jul;68(1):8-19.