郑刚教授：引发炎症和驱动动脉粥样硬化疾病的发病机制新理念（上篇）

心血管疾病（CVD）的根本原因包括许多风险因素，如高脂血症、吸烟、糖尿病、肥胖和不良生活饮食习惯，所有这些因素都会对心脏和血管产生负面影响。15例CVD死亡中有4例以上是由心脏病发作和卒中引起的[1]。此外，这些死亡中有三分之一发生在70岁以下的人群中[1]。CVD是全球死亡和发病的主要原因，每年花费约156亿美元，给医疗保健系统带来了巨大的经济负担[2]。根据《全球疾病、伤害和风险因素负担》，CVD影响近4.23亿人，每年导致1 800万人死亡，占31%[1]。据预测，到2030年，每年的死亡人数将增加到2 400万。大多数心脏病发作和卒中都是动脉粥样硬化血栓形成的结果，这是一个血栓形成叠加在破坏的动脉粥样硬化斑块上的过程[4,5]。这个过程类似于动脉粥样硬化病变的发展[4]。动脉粥样硬化的初始阶段以内皮细胞功能障碍、富含胆固醇的脂蛋白积聚和血管壁中促炎因子水平升高为特征[4]。

近年来，关于动脉粥样硬化进展的发病机制发生了变化。根据临床和实验数据，现在更加重视炎症在动脉粥样硬化中的作用。据报道，患有心肌梗死（MI）并接受靶向白细胞介素-1β（IL-1β）的抗体卡那单抗（Canakinumab）治疗的患者，MI复发率降低，而血脂谱没有变化[6]。此外，有报道称，患有CVD的患者仍然会经历血管事件，而不存在传统风险因素[7]。例如，一项荟萃分析显示，在122 458名冠状动脉疾病患者中，17%没有任何传统风险因素存在[7]。此外，即使采用最佳治疗方案，CVD患者也有发生新事件的残余风险[8]。

作者：郑刚 泰达国际心血管病医院

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01

动脉粥样硬化的病理生理学

CVD进展的核心特征是动脉粥样硬化。动脉粥样硬化的初始阶段是由于存在受损的病变驻留内皮细胞而发生的，其中各种黏附分子向单核细胞发出信号，使其迁移到内皮下空间，在那里它们分化为巨噬细胞[4,5,9]。巨噬细胞摄取脂质，成为泡沫细胞，形成脂肪条纹[4,9,10]。为了进一步加剧这种反应，中性粒细胞通过分泌单核细胞趋化蛋白（MCP）促进单核细胞的募集，并分化为巨噬细胞，随后释放促炎细胞因子[11]。适应性免疫反应的激活进一步增强了白细胞向受损动脉内膜层的迁移，包括T辅助细胞1（Th1）、Th2细胞和T调节细胞[12-13]。Th1细胞产生干扰素γ（IFN-γ）和各种其他促炎细胞因子，而Th2细胞和T调节细胞释放抗炎细胞因子，如白细胞介素-10（IL-10）和转化生长因子β（TGFβ）[10,12-13]。

此外，已经表明动脉粥样硬化病变含有高水平的黏附分子，如血管细胞黏附分子（VCAM-1）和细胞间黏附分子（ICAM-1）[14-15]。在动脉粥样硬化病变中观察到这些黏附分子的表达，其基因敲除可以防止易患动脉粥样硬化的小鼠病变的发展[14-15]。具体来说，在人类中，这些事件会导致以富含脂质、促血栓形成的坏死核心以及由血管平滑肌细胞（VSMCs）和胶原蛋白组成的纤维帽为特征的晚期病变[16-17]。然而，如果病变驻留的内皮细胞、巨噬细胞或VSMCs发生凋亡，斑块破裂的风险就会增加[18]。具体来说，VSMCs对于胶原蛋白的产生和纤维帽的结构完整性至关重要[18-19]。巨噬细胞释放的基质金属蛋白酶水平升高会降低VSMCs的水平[21]，导致斑块不稳定，这可能导致血栓形成。血栓形成是由于组织因子（TF）活性引发的血栓形成性增强而发生的[22]。TF作为一种跨膜糖蛋白，以加密形式存在于细胞表面；然而，当细胞暴露于各种因素，如细胞因子或细胞凋亡、缺氧或钙水平变化等条件下时，TF会被激活[23]。一旦被激活，TF可以通过与凝血因子VIIA相互作用并形成复合物来触发凝血级联反应。然后，这种复合物激活凝血因子FIX和FX，从而导致凝血酶和纤维蛋白凝块的形成[23]。凝块的形成被称为动脉粥样硬化血栓形成，它会阻塞血流，是CVD进展的主要并发症[22]。

据报道，自噬会影响动脉粥样硬化或动脉粥样硬化血栓形成进展中的炎症和血栓形成发展，从而进一步加强了血栓形成、炎症和动脉粥样硬化发展之间的联系[24]。自噬是细胞进行溶酶体降解的能力[25]。几项研究证实，自噬在动脉粥样硬化进展中具有保护作用。具体而言，自噬是调节体内平衡、清除错误折叠的蛋白质和回收受损细胞的重要过程[25]。有人强调，自噬通过增强细胞中的内皮一氧化氮合酶（eNOS）活性来减少氧化应激[26]。这导致某些促炎细胞因子（如MCP-1和IL-8）的减少，这些细胞因子可以防止斑块发展[26]。此外，据报道，抑制人类细胞中的自噬会导致IL-1β水平的升高[27]。独立确定的是，减弱巨噬细胞内的自噬有助于动脉粥样硬化斑块的不稳定性和细胞死亡[27]。相反，研究也证实了过度自噬支持病变和血栓形成[28]。过度自噬导致内皮和平滑肌的自噬。细胞死亡则通过减少胶原蛋白的产生促进斑块不稳定[28]。

在基因工程小鼠中独立证实，与野生型小鼠相比，内皮细胞特异性自噬相关基因7（ATG7）缺失导致颈动脉组织因子mRNA水平降低，并在用FeCl3治疗后延迟动脉闭塞[29]。自噬与蜡样脂质沉积有关，蜡样脂质是在病变内发现的氧化脂质和蛋白质的复合物[31-32]，是动脉粥样硬化斑块的关键成分[32]。总体而言，自噬活性在动脉粥样硬化和动脉粥样硬化血栓形成/发展中起着关键作用。

02

临床试验：炎症和动脉粥样硬化

据报道，炎症生物标志物，如C-反应蛋白（CRP）和白细胞介素-6（IL-6），与心血管事件的风险升高有关[6]。CANTOS试验旨在调查靶向炎症是否会减少心血管事件的发生。这项随机、双盲、安慰剂对照试验招募了患有MI且CRP水平≥2 mg/L的个体[6]。参与者以剂量依赖的方式接受卡那单抗（每3个月皮下注射50 mg、150 mg和300 mg）或安慰剂治疗。与安慰剂相比，卡那单抗150mg可降低CRP水平以及复发性MI和心脏病风险，但未观察到脂质水平的变化[6]。这一发现表明，MI发生率的降低是由于炎症的减少，而不是脂质水平的降低[33]。这项研究提供了证据，表明炎症在动脉粥样硬化的进展中起着关键作用，因此卡那单抗治疗对CVD患者具有保护作用[6]。CANTOS试验随后进行的一项研究旨在探索秋水仙碱（colchicine）（一种抗炎分子）对心脏病患者的影响[33]。参与者接受了0.5 mg剂量的秋水仙碱或安慰剂[33]。与安慰剂组相比，患者的心血管结局显著降低[3]。总体而言，这些研究表明，靶向炎症介质在CVD中具有动脉粥样硬化保护作用。

关于炎症活动，一个涉及动脉粥样硬化发展中自身抗原/外源抗原和自身抗体之间相互作用的新概念引起了人们的关注[3]。驱动炎症的一个重要组成部分是炎性小体的形成。有各种类型的炎性小体，它们至少包含一个传感器、一个接受器和一个效应器，如结节样受体（NLR）蛋白、凋亡相关斑点样蛋白（ASC）和半胱氨酸蛋白酶-1前体（pro-caspase-1）[35]。炎性小体成分通过半胱氨酸蛋白酶激活和募集或pyrin结构域结合[36]。当宿主被微生物入侵或存在损伤信号时，炎性小体的主要作用是作为防御机制[37]。病原体识别受体对病原体相关或损伤相关分子模式的识别导致炎症小体（如NLRP3炎性小体）的激活[38]。NLRP3炎症小体的激活将pro-caspase-1转化为半胱氨酸蛋白酶-1（caspase-1)）随后将pro-IL-1β和pro-IL-18切割成众所周知的促炎细胞因子IL-1β和IL-18[38-40]。此外，半胱氨酸蛋白酶-1还会引起焦亡，这是一种炎症介导的细胞死亡[36-38]。总之，炎症反应加剧，斑块和血栓形成加重。此外，已经确定，动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞和泡沫细胞中NLRP3炎性小体的表达水平更高[39]。除了先天免疫系统外，适应性免疫系统也在NLRP3炎症小体的激活中发挥作用[33-34]。值得注意的是，当存在自身抗原或外来抗原时，它们会被免疫细胞靶向，从而产生自身抗体[34]。当这些自身抗体与其各自的抗原相互作用时，这可能会导致NF-κB激活。据报道，NF-κB通过pro-IL-1β和NLRP3的转录激活导致炎症小体的启动，这与激活信号结合导致NLRP3炎症小体的刺激[41-43]。这种增强的炎症反应有助于CVD的发展。针对NLRP3炎性体途径的各种生物制剂治疗CVD患者的临床试验表明，动脉粥样硬化血栓形成减少[44-45]。总之，这些报告表明了炎症在CVD发展中的关键作用，以及靶向新型炎症激活剂在进一步调节疾病进展中的重要性。

03

葡萄糖调节蛋白78（GRP78）

GRP78，也称为免疫球蛋白重链结合蛋白（BiP），是一种属于热休克蛋白家族的内质网（ER）驻留伴侣[46]。GRP78具有多种重要的细胞作用，如协助折叠新生多肽链、蛋白质通过ER膜的转运和未折叠蛋白质反应（UPR）的主调节因子[47]。当ER因错误折叠的蛋白质积累而不堪重负时，GRP78与三种UPR介质PERK、ATF-6和IRE1α解离，激活它们的同源通路以增强伴侣表达并减少蛋白质翻译[47]。此外，长期的ER应激导致GRP78迁移到细胞表面。GRP78具有独特的KDEL序列，这是通过KDEL受体将GRP78隔离在ER中所必需的[48]。然而，在应激条件下，由于ER伴侣表达的增加，位于ER膜上的KDEL受体会不堪重负[48]。这使得GRP78能够避开KDEL受体，从而使其能够从ER腔迁移到细胞表面[48]。

另一种可能性涉及GRP78与小鼠肿瘤细胞DNA-J样蛋白1（MTJ-1）的相互作用。研究表明，MTJ-1的siRNA敲除减少了质膜上GRP78蛋白的量[49]。这意味着MTJ-1是GRP78迁移到细胞表面的必要成分。细胞表面GRP78（csGRP78）作为一种新的信号受体，也可以调节许多细胞过程，例如通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）途径介导细胞增殖、运动和存活[50]。它还通过相互作用和抑制Kringle 5活性来上调凋亡[51]。关于动脉粥样硬化，使用噬菌体展示的肽库表明，GRP78存在于动脉粥样硬化病变内皮细胞的细胞表面[52]。最值得注意的是，当在细胞表面表达时，GRP78充当B细胞靶向的自身抗原[53]。此外，在T辅助细胞的帮助下，B细胞增殖和分化[53]。这些抗GRP78自身抗体通过与csGRP78的N末端结构域结合（尤其是Leu98-Leu115表位），进入循环并影响病变的发展和稳定性[54]。与它们的促动脉粥样硬化作用一致，升高的抗GRP78自身抗体滴度加速了ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化病变的生长，并增加了坏死核心的大小[54]。为了支持这些小鼠研究，与年龄匹配的对照组相比，CVD患者的抗GRP8自身抗体滴度升高[54]。

抗GRP78自身抗体也可以增强促炎过程。csGRP78和抗GRP78自身抗体之间的相互作用激活了NF-κB，这是一种众所周知的炎症引发剂[54]。这是通过G蛋白介导的三磷酸肌醇（IP3）的激活发生的[54]。IP3释放细胞内ER钙库，通过钙释放或蛋白激酶C的激活激活NF-κB[36,55,57-58]。转录上，活性NF-κa驱动编码各种黏附分子（VCAM-1和ICAM-1）和促炎细胞因子（IL-6和IL-1β）的基因的表达（已知有助于动脉粥样硬化斑块进展和发展的因素）[59]。关于治疗策略，研究表明，一种类似于GRP78 N端结构域上Leu98-Leu115表位的三级复合物的合成环肽（CNVSKDSC）或已知与该表位结合的抗凝血剂依诺肝素可以降低炎症活性[54,60]。为了支持这些发现，在ApoE-/-小鼠中存在抗GRP78自身抗体的情况下用依诺肝素治疗可以减少动脉粥样硬化病变的生长[54]。这表明合成的CNVSKDSC-肽和依诺肝素会破坏抗GRP78-自身抗体/csGRP78[54]。有趣的是，也有报道称，用 4-苯基丁-酸（4-PBA，一种ER应激抑制剂）治疗的ApoE-/-小鼠的动脉粥样硬化病变生长和炎症标志物减少[55]。这些发现表明，抑制ER应激可以减轻动脉粥样硬化病变的发展。总之，有大量证据表明，csGRP78和抗GRP78自身抗体之间的相互作用导致动脉粥样硬化进展。

04

热休克蛋白60（Hsp60）

Hsp60是一种伴侣蛋白，属于伴侣蛋白组1家族。Hsp60主要在线粒体内发挥作用，与Hsp10[56]一起调节蛋白质稳态。有争议的是，Hsp60调节促凋亡和抗凋亡激活[57-58]。例如，在Hsp60缺乏型（Hsp60−/−）小鼠中，心脏细胞、肌细胞和乳腺癌症细胞中会诱导凋亡[58]。相比之下，在HeLa细胞中，Hsp60以ATP依赖的方式相互作用并协助前天冬氨酸蛋白酶-3的发育[58]。Hsp60在线粒体外还具有其他作用，例如参与炎症和自身免疫[57]。Hsp60通过与TLR4相互作用诱导炎症反应[59]。此外，当细胞经历应激时，Hsp60能够迁移到细胞表面并增加黏附分子的表达，这允许白细胞和单核细胞的迁移和渗透以诱导炎症响应[59]。

关于自身免疫，抗Hsp60自身抗体与CVD有关[60]。与对照组相比，患有冠状动脉疾病的患者具有明显更高的Hsp60滴度[60]。此外，观察到冠状动脉疾病强度与抗-Hsp60自身抗体的存在之间存在显著相关性[53-54]。据推测，动脉粥样硬化危险因素引发的细胞应激会导致体液和细胞介导的免疫系统激活，从而靶向Hsp60并形成抗-Hsp6自身抗体[61]。抗-Hsp60自身抗体产生的其他可能性涉及感染与人类Hsp60具有显著同源性的微生物，通过分子模拟导致抗自身反应[62-63]。另一个假设是，一些蛋白质能够经历结构变化，从而导致它们具有免疫原性或外源抗原与Hsp60相互作用形成复合物，使其能够被抗体识别[62]。然而，抗-Hsp60自身抗体的存在通过抗体依赖性细胞毒性进一步损伤内皮细胞[61]。这将允许巨噬细胞和平滑肌细胞在动脉粥样硬化斑块内浸润[61]。此外，注射了来自冠心病患者的纯化抗-Hsp60自身抗体的ApoE−/-小鼠在主动脉窦中显示出明显的动脉粥样硬化病变[64]。有研究设计了特定的治疗方法来阻断Hsp60和抗Hsp60自身抗体之间的结合，例如ApoE-/-小鼠首先用IL-13单克隆抗体的F（ab）2片段进行预处理，该片段靶向Hsp60上的288-366表位，此前已被证明会导致动脉粥样硬化。据报道，用F（ab）2预处理的ApoE−/-小鼠显示动脉粥样硬化病变生长减少[64]。这表明F（ab）2结合了288-366表位，并阻止了单克隆抗体的结合[64]。

05

氧化低密度脂蛋白（oxLDL）

低密度脂蛋白质（LDL）与CVD进展有关；一项为期10年的临床研究报告称，LDL水平为160 mg/dL的低风险群体与CVD死亡率增加50%~80%有关[65]。LDL受体（LDLR）由胆固醇酯核心、脂肪生成蛋白和载脂蛋白B-100（ApoB-100）组成，ApoB-100与细胞表面存在的LDLR相互作用[66]。其主要作用是将胆固醇运输到全身器官系统，直到与同源受体LDLR相互作用。ApoB-100颗粒内的LDL随后在溶酶体中被内吞和降解，从而降低循环LDL水平[66]。LDL的积累通常与动脉粥样硬化的发展有关；然而，最近LDL和炎症活动在动脉粥样硬化发展中的作用正在被大量探索[67]。

通常，LDL不会引发免疫反应；然而，一旦由于暴露于物理因素（毒素、辐射）或内源性酶（NADPH氧化酶、细胞色素P450或一氧化氮合酶）而被氧化，就会导致活性氧（ROS）的产生增强[68]。ROS的存在会导致脂质通过脂质过氧化而氧化[68-69]。氧化的LDL会导致炎症介导的动脉粥样硬化发展[66]。此外，除了氧化的脂质外，还会形成氧化特异性表位（OSE）[70-71]。它们被认为是免疫原性和促热原性的[71]，例如氧化磷脂或丙二醛表位[72]。这些表位被巨噬细胞上的清道夫受体（SRA、CD36和LOX-1）识别，从而增加摄取[72]。此外，OSE作为危险相关的分子模式，被模式识别受体[如CD36和toll样受体4（TLR4）]识别[73]。发生这种情况时，随后的炎症反应会导致内皮细胞活化，导致淋巴细胞和单核细胞募集以分泌促炎细胞因子[73]。

oxLDL受体（LOX-1）使小鼠的动脉厚度、炎症和促动脉粥样硬化活性降低[74]。此外，患有MI或冠状动脉疾病的患者在动脉粥样硬化斑块内表现出oxLDL的增强[75-76]。关于治疗策略，动物试验表明，抗氧化剂治疗可以缓解动脉粥样硬化的发展。例如，维生素E治疗的ApoE-/-小鼠显示病变、血浆、主动脉壁和尿异前列烷（氧化应激标记物）减少[77]。此外，当兔子服用普罗布考时，观察到动脉粥样硬化病变减少[78]。此外，与对照组相比，进行一氧化氮阿司匹林治疗可明显延缓小鼠模型的主动脉斑块发育，降低血浆oxLDL水平[79]。

OSE也是无创成像分析动脉粥样硬化进展的靶点[80]。具体来说，使用由钆、锰和铁组成的磁共振纳米粒子与抗体结合，从而靶向OSE[80]。这将允许分析动物模型和人体内的斑块稳定性、消退和活性，并可能监测和分析治疗剂的疗效[80]。总之，oxLDL的存在已被证明会导致动脉粥样硬化的发展，针对这种自身抗原的治疗方法具有有益作用。

（未完待续）

专家简介

郑刚 教授

•现任泰达国际心血管病医院特聘专家，济兴医院副院长

•中国高血压联盟理事，中国心力衰竭学会委员，中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长、中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员。天津医学会心血管病专业委员会委员，天津医学会老年病专业委员会常委。天津市医师协会高血压专业委员会常委，天津市医师协会老年病专业委员会委员，天津市医师协会心力衰竭专业委员，天津市医师协会心血管内科医师分会双心专业委员会委员。天津市心脏学会理事、天津市心律学会第一届委员会委员，天津市房颤中心联盟常委。天津市医药学专家协会第一届心血管专业委员会委员，天津市药理学会临床心血管药理专业委员会常委。天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委

•《中华老年心脑血管病杂志》编委，《中华临床 医师杂志》（电子版）特邀审稿专家，《中华诊断学电子杂志》审稿专家，《华夏医学》杂志副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志第四届编委，《世界临床药物》杂志编委、《医学综述》杂志会编委、《中国医药导报》杂志编委、《中国现代医生》杂志编委、《心血管外科杂志（电子版）》审稿专家

•本人在专业期刊和心血管网发表文章948篇其中第一作者759篇，参加著书11部

•获天津市2005年度“五一劳动奖章和奖状” 和 “天津市卫生行业第二届人民满意的好医生”称号

参考文献

1 World Health Organization. Cardiovascular diseases. 2017.

2 Gheorghe A, Griffiths U, Murphy A, Legido-Quigley H, Lamptey P, Perel P. The economic burden of cardiovascular disease and hypertension in low- and middle-income countries: a systematic review. BMC Public Heal. 2018; 18(1): 1-11.

3 Roth GA, Johnson C, Abajobir A, et al. Global, regional, and national burden of cardiovascular diseases for 10 causes, 1990 to 2015. J Am Coll Cardiol. 2017; 70(1): 1-25.

4 Ross R. Atherosclerosis—an inflammatory disease. N Engl J Med. 1999; 340(2): 115-126.

5 Fuster V, Badimon JJ, Badimon L. Clinical-pathological correlations of coronary disease progression and regression. Circulation. 1992; 86(6): 1-11.

6 Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med. 2017; 377(12): 1119-1131.

7 Avis SR, Vernon ST, Hagström E, Figtree GA. Coronary artery disease in the absence of traditional risk factors: a call for action. Eur Heart J. 2021; 42(37): 3822-3824.

8 Dhindsa DS, Sandesara PB, Shapiro MD, Wong ND. The evolving understanding and approach to residual cardiovascular risk management. Front Cardiovasc Med. 2020; 13(7): 88.

9 Bergheanu SC, Bodde MC, Jukema JW. Pathophysiology and treatment of atherosclerosis: current view and future perspective on lipoprotein modification treatment. Netherlands Hear J. 2017; 25(4): 231-242.

10 Insull W. The pathology of atherosclerosis: plaque development and plaque responses to medical treatment. Am J Med. 2009; 122(1 SUPPL): S3-S14.

11 Soehnlein O, Libby P. Targeting inflammation in atherosclerosis—from experimental insights to the clinic. Nat Rev Drug Discov. 2021; 20(8): 589-610.

12 Libby P. The changing landscape of atherosclerosis. Nature. 2021; 592(7855): 524-533.

13 Björkegren JLM, Lusis AJ. Atherosclerosis: recent developments. Cell. 2022; 185(10): 1630-1645.

14 Huo Y, Ley K. Adhesion molecules and atherogenesis. Acta Physiol Scand. 2001; 173: 35-43.

15 Ley K, Huo Y. VCAM-1 is critical in atherosclerosis. J Clin Invest. 2001; 107(10): 1209-1210.

16 Frink RJ. Inflammatory Atherosclerosis: Characteristics of the Injurious Agent. Heart Research Foundation; 2002.

17 Jebari-Benslaiman S, Galicia-García U, Larrea-Sebal A, et al. Pathophysiology of atherosclerosis. Int J Mol Sci. 2022; 23(6): 3346.

18 Newby AC, George SJ, Ismail Y, Johnson JL, Sala-Newby GB, Thomas AC. Vulnerable atherosclerotic plaque metalloproteinases and foam cell phenotypes. Thromb Haemost. 2009; 101(6): 1006-1011.

19 Grootaert MOJ, Bennett MR. Vascular smooth muscle cells in atherosclerosis: time for a re-assessment. Cardiovasc Res. 2021; 117(11): 2326-2339.

20 Sorokin V, Vickneson K, Kofidis T, et al. Role of vascular smooth muscle cell plasticity and interactions in vessel wall inflammation. Front Immunol. 2020; 26(11): 1.

19 Grootaert MOJ, Bennett MR. Vascular smooth muscle cells in atherosclerosis: time for a re-assessment. Cardiovasc Res. 2021; 117(11): 2326-2339.

20 Sorokin V, Vickneson K, Kofidis T, et al. Role of vascular smooth muscle cell plasticity and interactions in vessel wall inflammation. Front Immunol. 2020; 26(11): 1.

21 Yurdagul A. Crosstalk between macrophages and vascular smooth muscle cells in atherosclerotic plaque stability. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2022; 42(4): 372-380.

22 Spronk HMH, van der Voort D, ten Cate H. Blood coagulation and the risk of atherothrombosis: a complex relationship. Thromb J. 2004; 1(2): 12.

23 Al-Hashimi AA, Caldwell J, Gonzalez-Gronow M, et al. Binding of anti-GRP78 autoantibodies to cell surface GRP78 increases tissue factor procoagulant activity via the release of calcium from endoplasmic reticulum stores. J Biol Chem. 2010; 285(37): 28912-28923.

24 Ni D, Mo Z, Yi G. Recent insights into atherosclerotic plaque cell autophagy. Exp Biol Med. 2021; 246(24): 2553-2558.

25 Glick D, Barth S, Macleod KF. Autophagy: cellular and molecular mechanisms. J Pathol. 2010; 221(1): 3-12.

26 Xu J, Kitada M, Ogura Y, Koya D. Relationship between autophagy and metabolic syndrome characteristics in the pathogenesis of atherosclerosis. Front Cell Dev Biol. 2021; 15(9):641852.

27 Hassanpour M, Rahbarghazi R, Nouri M, Aghamohammadzadeh N, Safaei N, Ahmadi M. Role of autophagy in atherosclerosis: foe or friend? J Inflamm (United Kingdom). 2019; 16(1): 1-10.

28 De Meyer GRY, Martinet W. Autophagy in the cardiovascular system. Biochim Biophys Acta—Mol Cell Res. 2009; 1793(9): 1485-1495.

29 Yau JW, Singh KK, Hou Y, et al. Endothelial-specific deletion of autophagy-related 7 (ATG7) attenuates arterial thrombosis in mice. J Thorac Cardiovasc Surg. 2017; 154(3): 978-988.

30 Perrotta I, Aquila S. The role of oxidative stress and autophagy in atherosclerosis. Oxid Med Cell Longev. 2015; 2015:130315.

31 Kurz T, Terman A, Brunk UT. Autophagy, ageing and apoptosis: the role of oxidative stress and lysosomal iron. Arch Biochem Biophys. 2007; 462(2): 220-230.

32 Martinet W, De Meyer GRY. Autophagy in atherosclerosis. Circ Res. 2009; 104(3): 304-317.

33 Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, et al. Colchicine in patients with chronic coronary disease. N Engl J Med. 2020; 383(19): 1838-1847.

34 Milioti N, Bermudez-Fajardo A, Penichet ML, Oviedo-Orta E. Antigen-induced immunomodulation in the pathogenesis of atherosclerosis. Clin Dev Immunol. 2008; 2008: 15.

35 Karasawa T, Takahashi M. Role of NLRP3 inflammasomes in atherosclerosis. J Atheroscler Thromb. 2017; 24(5): 443-451.

36 Lu A, Wu H. Structural mechanisms of inflammasome assembly. FEBS J. 2015; 282(3): 435-444.

37 Grebe A, Hoss F, Latz E. NLRP3 inflammasome and the IL-1 pathway in atherosclerosis. Circ Res. 2018; 122(12): 1722-1740.

38 Kelley N, Jeltema D, Duan Y, He Y. The NLRP3 inflammasome: an overview of mechanisms of activation and regulation. Int J Mol Sci. 2019; 20(13): 3328.

39 Jin Y, Fu J. Novel insights into the NLRP3 inflammasome in atherosclerosis. J Am Heart Assoc. 2019; 8(12): e012219.

40 Jiang C, Xie S, Yang G, Wang N. Spotlight on NLRP3 inflammasome: role in pathogenesis and therapies of atherosclerosis. J Inflamm Res. 2021; 14: 7143-7172.

41 Liu T, Zhang L, Joo D, Sun SC. NF-κB signaling in inflammation. Signal Transduct Target Ther. 2017; 2(1): 1-9.

42 Liu Y, Tao X, Tao J. Strategies of targeting inflammasome in the treatment of systemic lupus erythematosus. Front Immunol. 2022; 18: 13.

43 Swaroop S, Mahadevan A, Shankar SK, Adlakha YK, Basu A. HSP60 critically regulates endogenous IL-1β production in activated microglia by stimulating NLRP3 inflammasome pathway. J Neuroinflammation. 2018; 15(1): 1-19.

44 Tanase DM, Valasciuc E, Gosav EM, et al. Portrayal of NLRP3 inflammasome in atherosclerosis: current knowledge and therapeutic targets. Int J Mol Sci. 2023; 24(9): 8162.

45 Satish M, Agrawal DK. Atherothrombosis and the NLRP3 inflammasome—endogenous mechanisms of inhibition. Transl Res. 2020; 1(215): 75-85.

46 Taniguchi M, Yoshida H. Unfolded protein response. Compr Biotechnol Second Ed. 2011; 1(1): 525-537.

47 Wang M, Wey S, Zhang Y, Ye R, Lee AS. Role of the unfolded protein response regulator GRP78/BiP in development, cancer, and neurological disorders. Antioxidants Redox Signal. 2009; 11(9): 2307-2316.

48 Gopal U, Pizzo SV. The endoplasmic reticulum chaperone GRP78 also functions as a cell surface signaling receptor. Cell surface GRP78, a new paradigm in signal transduction biology. Academic Press; 2018: 9-40.

49 Vincent S, Uma P, Misra K, Gonzalez-Gronow M, Gawdi G. The role of MTJ-1 in cell surface translocation of GRP78, a receptor for α2-macroglobulin-dependent signaling. J Immunol. 2005; 174(4): 2092-2097.

50 Mendoza MC, Er EE, Blenis J. The Ras-ERK and PI3K-mTOR pathways: cross-talk and compensation. Trends Biochem Sci. 2011; 36(6): 320-328.

51 Davidson DJ, Haskell C, Majest S, et al. Kringle 5 of human plasminogen induces apoptosis of endothelial and tumor cells through surface-expressed glucose-regulated protein 78. Cancer Res. 2005; 65(11): 4663-4672.

52 Liu C, Bhattacharjee G, Boisvert W, Dilley R, Edgington T. In vivo interrogation of the molecular display of atherosclerotic lesion surfaces. Am J Pathol. 2003; 163(5): 1859-1871.

53 Charles A, Janeway J, Travers P, Walport M, Shlomchik MJ. B-cell activation by armed helper T cells. 2001.

54Crane ED, Al-Hashimi AA, Chen J, et al. Anti-GRP78 autoantibodies induce endothelial cell activation and accelerate the development of atherosclerotic lesions. JCI Insight. 2018; 3(24):e99363.

55 Lynn EG, Lhoták Š, Lebeau P, et al. 4-Phenylbutyrate protects against atherosclerotic lesion growth by increasing the expression of HSP25 in macrophages and in the circulation of Apoe−/− mice. FASEB J. 2019; 33(7): 8406-8422.

56 Kubota H. Heat shock proteins: HSP60 family genes. Encycl Stress. 2007; 1: 288-292.

57 Caruso Bavisotto C, Alberti G, Vitale AM, et al. Hsp60 post-translational modifications: functional and pathological consequences. Front Mol Biosci. 2020; 7: 95.

58 Huang YH, Yeh CT. Functional compartmentalization of HSP60-Survivin interaction between mitochondria and cytosol in cancer cells. Cell. 2020; 9(1): 23.

59 Coelho V, Faria AMC. HSP60: issues and insights on its therapeutic use as an immunoregulatory agent. Front Immunol. 2011; 2: 97.

60 Zhu J, Quyyumi AA, Rott D, et al. Antibodies to human heat-shock protein 60 are associated with the presence and severity of coronary artery disease. Circulation. 2001; 103(8): 1071-1075.

61 Grundtman C, Kreutmayer SB, Almanzar G, Wick MC, Wick G. Heat shock protein 60 and immune inflammatory responses in atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011; 31(5): 960-968.

62 Mandal K, Foteinos G, Jahangiri M, Xu Q. Role of antiheat shock protein 60 autoantibodies in atherosclerosis. Lupus. 2005; 14(9): 742-746.

63 Lamb DJ, El-Sankary W, Ferns GAA. Molecular mimicry in atherosclerosis: a role for heat shock proteins in immunisation. Atherosclerosis. 2003; 167(2): 177-185.

64 Foteinos G, Afzal AR, Mandal K, Jahangiri M, Xu Q. Anti-heat shock protein 60 autoantibodies induce atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice via endothelial damage. Circulation. 2005; 112(8): 1206-1213.

65 Abdullah SM, Defina LF, Leonard D, et al. Long-term association of low-Density lipoprotein cholesterol with cardiovascular mortality in individuals at low 10-year risk of atherosclerotic cardiovascular disease. Circulation. 2018; 138(21): 2315-2325.

66 Aherne SA. Milk lipids: cholesterol: factors determining levels in blood. Encycl Dairy Sci Third Ed. 2011; 1(5): 911-917.

67 Malekmohammad K, Bezsonov EE, Rafieian-Kopaei M. Role of lipid accumulation and inflammation in atherosclerosis: focus on molecular and cellular mechanisms. Front Cardiovasc Med. 2021; 6(8): 916.

68 Ayala A, Muñoz MF, Argüelles S. Lipid peroxidation: production, metabolism, and signaling mechanisms of malondialdehyde and 4-hydroxy-2-nonenal. Oxid Med Cell Longev. 2014; 2014:360438.

69 Leopold JA, Loscalzo J. Oxidative mechanisms and atherothrombotic cardiovascular disease. Drug Discov Today Ther Strateg. 2008; 5(1): 5-13.

70 Hendrikx T, Binder CJ. Oxidation-specific epitopes in non-alcoholic fatty liver disease. Front Endocrinol (Lausanne). 2020; 9(11):607011.

71 Leibundgut G, Witztum JL, Tsimikas S. Oxidation-specific epitopes and immunological responses: translational biotheranostic implications for atherosclerosis. Curr Opin Pharmacol. 2013; 13(2): 168-179.

72 Miller YI, Choi SH, Wiesner P, et al. Oxidation-specific epitopes are danger associated molecular patterns recognized by pattern recognition receptors of innate immunity. Circ Res. 2011; 108(2): 235-248.

73 Binder CJ, Papac-Milicevic N, Witztum JL. Innate sensing of oxidation-specific epitopes in health and disease. Nat Rev Immunol. 2016; 16(8): 485-497.

74 Pirillo A, Norata GD, Catapano AL. LOX-1, OxLDL, and atherosclerosis. Mediators Inflamm. 2013; 2013: 12.

75 Gao S, Liu J. Association between circulating oxidized low-density lipoprotein and atherosclerotic cardiovascular disease. Chronic Dis Transl Med. 2017; 3(2): 89.

76 Koenig W, Karakas M, Zierer A, et al. Oxidized LDL and the risk of coronary heart disease: results from the MONICA/KORA Augsburg Study. Clin Chem. 2011; 57(8): 1196-1200.

77 Praticò D, Tangirala RK, Rader DJ, Rokach J, Fitzgerald GA. Vitamin E suppresses isoprostane generation in vivo and reduces atherosclerosis in ApoE-deficient mice. Nat Med. 1998; 4(10): 1189-1192.

78 Niimi M, Keyamura Y, Nozako M, et al. Probucol inhibits the initiation of atherosclerosis in cholesterol-fed rabbits. Lipids Health Dis. 2013; 12(1): 166.

79 Napoli C, Ackah E, De Nigris F, et al. Chronic treatment with nitric oxide-releasing aspirin reduces plasma low-density lipoprotein oxidation and oxidative stress, arterial oxidation-specific epitopes, and atherogenesis in hypercholesterolemic mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002; 99(19): 12467-12470.

80 Briley-Saebo K, Yeang C, Witztum JL, Tsimikas S. Imaging of oxidation-specific epitopes with targeted nanoparticles to detect high-risk atherosclerotic lesions: progress and future directions. J Cardiovasc Transl Res. 2014; 7(8): 719.

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