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缓解症状，控制复发，新型抗CD20单抗为抗DPPX抗体脑炎提供治疗新选择。
抗二肽基肽酶样蛋白-6（dipeptidyl‐peptidase‐like protein 6，DPPX）抗体相关脑炎是一种临床罕见的自身免疫性脑炎，多见于中年男性，主要表现为中枢神经症状、自主神经症状及胃肠道症状，呈亚急性或慢性病程[1]。免疫治疗广泛应用于大多数抗DPPX抗体脑炎患者，无论症状持续时间长短，对大多数患者可能都有益，但仍有可能存在长期认知缺陷[2,3]。因此抗DPPX抗体脑炎的诊断和治疗仍然存在挑战性。
近年来，B细胞疗法逐渐进入人们的视野，在治疗自身免疫性疾病方面展现出显著的优势。奥法妥木单抗作为新一代抗CD20单抗，可通过靶向B淋巴细胞发挥作用，已被证实可作为一些自身免疫性脑炎病例的有效治疗方法[4,5]。近期，武汉同济医院李志军教授团队在Front Immunol杂志上发表了国内首例使用奥法妥木单抗治疗抗DPPX抗体脑炎患者的病例，在长达12个月的随访期间，接受5次奥法妥木单抗注射治疗后，患者症状得到显著改善[6]。
经5轮血浆置换后患者仍无明显好转，奥法妥木单抗前来破局
患者为51岁男性，2021年6月开始出现体重下降、兴趣下降、言语减少、头晕和食欲下降。2022年3月，患者出现认知障碍、时空定向障碍、语言障碍、易怒和轻度手部颤抖，脑磁共振成像（MRI）检查没有发现异常。5个月后，患者认知障碍加重，并出现间歇性的神志不清和幻觉，病情进一步发展，出现括约肌功能障碍、肢体僵硬、下颌和四肢静息性和体位性震颤，入睡后缓解。第二次脑MRI检查仍未显示异常，而脑电图（EEG）显示弥漫性慢波。
➤初始治疗方案及结果：2022年8月，患者接受甲泼尼龙冲量静脉注射（1g，连续5天，随后口服逐渐减量）和免疫球蛋白静脉注射（0.4 g/kg，连续5天）治疗，无明显改善。1个月后，患者病情进一步恶化，出现意识障碍。在一年半的时间里，患者体重减轻了25~30公斤。2022年9月，患者被转诊至武汉同济医院急诊室，随后被送入重症监护室。
➤住院检查与诊断经过：患者意识受损，不能配合体格检查。下颌和四肢持续震颤，伴有间歇性肌阵挛。肌张力僵硬，深腱反射正常，未见病理征象。脑脊液生化检查显示蛋白水平轻微升高（0.602 g/L）。第三次脑MRI和脑部增强扫描显示非特异性变化伴萎缩，而脊髓MRI无明显变化。EEG显示背景频率广泛减慢。细胞法检测抗DPPX抗体，结果显示血清（1:1000）和脑脊液（1:100）均呈阳性，最终诊断为抗DPPX抗体脑炎 。
图 第三次脑MRI和脑部增强扫描结果
注：(A, C) T2-FLAIR成像显示海马和颞叶轻度萎缩；(B1, B2) PET-CT显示双海马代谢正常；(D1, D2)双侧额叶、顶叶和颞叶代谢减低，尤其是左侧。
图 血清和脑脊液的免疫荧光结果
注：（A）血清滴度:1:1000；（B）脑脊液滴度:1:100；（C）阴性对照。
➤治疗方案优化：2022年9月，患者经5轮血浆置换+静脉注射甲基强的松龙（80mg）后，意识恢复，但仍表现出语言障碍，冲动，攻击行为，四肢和下颌不受控制的震颤。尽管患者口服强的松（40mg/天）和他克莫司（1.5mg，每日两次）至少一个月，但症状缓解缓慢，仍有认知障碍和四肢震颤。故考虑使用奥法妥木单抗进行治疗。在用药前对患者进行评估，确保无肺部感染或任何其他感染。2022年11月，患者开始接受奥法妥木单抗进行治疗。在12个月的随访期间，患者接受了5次奥法妥木单抗注射。
➤治疗结果：患者在首次注射奥法妥木单抗后1个月内，即出现神经精神症状的改善，CD19+B细胞百分比下降至0.08%。在首次用药后2个月随访时，患者除了四肢震颤和记忆缺陷没有明显改善外，在言语障碍、定向障碍和行为障碍方面均有显著改善。在首次用药后3个月的随访中，患者在症状缓解后停用口服强的松和他克莫司，第四次脑MRI显示非特异性变化。在首次用药后5个月随访时，患者震颤几乎完全缓解。整个治疗过程中，患者耐受性良好。
在最后一次随访中，患者病情稳定，仅有轻度认知障碍，偶有震颤。未观察到明显不良反应、过敏或复发。随访期间，患者日常生活自理能力良好，无感染迹象。
图 患者的临床病程
病例讨论
迄今为止，只有少数抗DPPX抗体脑炎病例报道，该病在临床和影像学上具有显著的异质性。半数以上患者出现明显体重减轻及腹泻前驱症状。主要临床表现为精神症状（幻觉、过度惊骇、抑郁）、认知功能下降、神经兴奋性增高（癫痫发作、震颤、肌阵挛、肌强直）、自主神经兴奋性增高（腹泻、睡眠障碍）以及小脑脑干受累症状。
在本病例中，患者主要表现为神经精神症状，其他皮质功能障碍也很突出，包括思维混乱、认知功能障碍、记忆缺陷和语言功能障碍。中枢神经系统的高兴奋性症状，如震颤，几乎在整个病程中持续存在，而在疾病高峰期间观察到肢体僵硬和偶尔的肌阵挛。此外，患者还表现出胃肠道症状、括约肌功能障碍、体重减轻等多种症状。符合抗DPPX抗体脑炎临床表现，结合血清和脑脊液抗DPPX抗体阳性，因此确诊为抗DPPX抗体脑炎。
值得一提的是，在患者整个病程中，共进行了四次脑MRI扫描。除了弥漫性萎缩外，没有观察到其他明显的异常信号。在最近报道的抗DPPX脑炎病例中，患者的脑MRI结果同样显示为正常，但这些患者同时存在胸腺瘤和抗氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑烯丙酸受体（AMPA）抗体[7]。这些病例表明，传统的MRI检查在评估自身免疫性脑炎的颅内病变方面存在不足。作为本病例的补充检查手段，PET-CT扫描显示，在脑MRI结果正常的情况下，患者的双侧皮质区域（尤其是左侧）出现了代谢减低的现象。而在其他抗DPPX脑炎的病例中，也观察到了类似的低代谢现象[8,9]。这表明，PET-CT/MRI的联合使用可能有助于筛查肿瘤并克服传统MRI的局限性。
目前，抗DPPX抗体脑炎的主要治疗包括免疫治疗、对症治疗和康复治疗。如果患者对初始一线免疫治疗反应不佳，可考虑使用抗 CD20 单克隆抗体以及二线免疫疗法。与强化一线免疫疗法相比，二线免疫疗法显示出更好的长期结果。
本例患者确诊后接受标准免疫治疗，但治疗后病情却仍未得到缓解，持续恶化。为了防止病情进一步恶化至不可挽回地步，予以奥法妥木单抗进行治疗。在12个月的随访期间，患者接受了5次奥法妥木单抗注射。患者在首次接受奥法妥木单抗治疗1个月内，出现神经精神症状的快速改善。随后几个月内，其他症状也逐渐缓解。在使用奥法妥木单抗治疗约5个月后，患者震颤症状得到缓解。随访近12个月的时间内，患者未见复发，且患者耐受性良好。
奥法妥木单抗是最新一代全人源抗CD20单抗，可靶向CD20+B细胞，通过清除B淋巴细胞，减少致病性抗体的产生，改善患者预后。此前已有研究显示，三例自身免疫性脑炎患者在应用甲基强的松龙、静脉注射球蛋白等免疫治疗方案无效后，接受奥法妥木单抗治疗，抗体滴度降低且临床症状显著改善，在随访期间，患者症状稳定并有所改善[5]。本病例报告显示，奥法妥木单抗可快速改善抗DPPX抗体脑炎患者症状，减少复发风险，随访近12个月的时间内，患者耐受性良好，表明奥法妥木单抗是治疗抗DPPX抗体脑炎的一种有希望的治疗选择。未来对于奥法妥木单抗治疗抗DPPX抗体脑炎的长期疗效和安全性，仍需进一步研究。
专家简介
李志军 教授
华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科
主任医师，副教授，医学博士，硕士研究生导师，留德学者
中华医学会神经病学分会肌电图与临床电生理学组委员
中国研究型医院学会临床神经电生理专业委员会青年委员
中国医师协会神经修复学专业委员会神经变性与修复专委会委员
中国老年医学学会神经病学分会委员
中国医药教育协会神经免疫专委会常委
湖北省医学生物免疫学会神经免疫专委会副主任委员
湖北省医学会神经病学分会神经免疫学组委员
武汉医学会神经病学分会神经免疫肌病学组副组长
研究方向：神经免疫病，重症肌无力，周围神经病，神经肌肉病及神经电生理诊断
参考文献：
[1]中华医学会神经病学分会神经感染性疾病与脑脊液细胞学学组. 中国自身免疫性脑炎诊治专家共识（2022年版）. 中华神经科杂志，2022，55(09):931-949.
[2]何艮霞，钱俊超.抗二肽基肽酶样蛋白6抗体脑炎临床特征分析[J]. 中国神经精神疾病杂志,2024,50(3):146-152.
[3]Dominguez L, McKeon A, Tobin WO, Lopez-Chiriboga S. Long term outcomes in patients with anti-DPPX autoimmunity. J Neuroimmunol. 2023 Nov 15;384:578214.
[4]Chen K, Yang L, Xu L, Jiang Y, He J. Ofatumumab for the treatment of refractory anti-LGI1 encephalitis with long-term poor blood glucose control in type 1 diabetes. CNS Neurosci Ther. 2023 Dec;29(12):4172-4174.
[5]Zhou Q, Yin D, Ma J, Chen S. The therapeutic effect of ofatumumab in autoimmune encephalitis: A case series. J Neuroimmunol. 2023 Apr 15;377:578062.
[6]Fu P, Hu Z, Zhang G, Li Z. Case report: Ofatumumab treatment in anti-DPPX autoimmune encephalitis. Front Immunol. 2024 Jun 27;15:1320608.
[7]Guasp M, et al. Thymoma and Autoimmune Encephalitis: Clinical Manifestations and Antibodies. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2021 Jul 23;8(5):e1053.
[8]Zhou Q, et sl. Anti-dipeptidyl-peptidase-like protein 6 encephalitis, a rare cause of reversible rapid progressive dementia and insomnia. J Neuroimmunol. 2020 Feb 15;339:577114.
[9]Piepgras J, et al. Anti-DPPX encephalitis: pathogenic effects of antibodies on gut and brain neurons. Neurology. 2015 Sep 8;85(10):890-7.
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