▎药明康德内容团队编辑
日前,Revolution Medicines宣布,其在研泛RAS抑制剂RMC-6236在经治胰腺导管腺癌(PDAC)患者中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和安全性。分析显示,RMC-6236单药作为二线疗法可改善携带任意RAS突变PDAC患者的中位无进展生存期(PFS)与总生存期(OS),患者在第6个月的总生存率高达91%。目前该疗法的3期临床试验RASolute 302正在进行中。
致癌RAS蛋白驱动高达30%的所有人类癌症,尤其是在PDAC、非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌(CRC)中最为显著。PDAC是所有主要癌症中RAS突变率最高的癌症,超过90%的患者的肿瘤携带RAS突变,而RAS突变是驱动PDAC疾病进展的主要因素。在人类癌症中,RAS G12突变(如G12D、G12V和G12C)为主要的RAS突变种类。然而目前获批的KRAS靶向疗法仅针对一种特定的KRAS突变,即在GDP结合(不具活性,OFF)状态下的KRASG12C。
RMC-6236-001是一项1/1b期多中心、开放标签、剂量递增和剂量扩展研究,旨在评估RMC-6236作为单药治疗携带RAS突变或野生型RAS晚期实体瘤患者的效果。截至2024年7月23日,共有127名PDAC患者接受了RMC-6236治疗,剂量范围为每日160 mg至300 mg。
RMC-6236在每日剂量160 mg至300 mg范围内显示出持久的抗肿瘤活性。在二线治疗中,携带KRASG12X突变PDAC患者的中位PFS为8.5个月(95% CI:5.3–11.7个月),中位OS为14.5个月(95% CI:8.8–不可估计)。携带任意RAS突变的PDAC患者在二线治疗中的中位PFS为7.6个月(95% CI:5.9–11.1个月),中位OS为14.5个月(95% CI:8.8–不可估计)。携带KRAS G12X突变与携带任意RAS突变的PDAC患者在6个月的总生存率分别为89%与91%。在二线治疗组中,携带KRASG12X突变患者的客观缓解率为29%,在三线及以上治疗组(3L+)中为22%,这些患者的疾病控制率分别为91%和89%。KRASG12X指的是KRAS蛋白第12位的甘氨酸因为基因突变,转换成其它氨基酸。
RMC-6236在每日160 mg至300 mg剂量范围内总体耐受性良好,其安全性数据与此前报告的结果一致,未观察到新的安全信号。最常见的治疗相关不良事件(TRAEs)为皮疹和胃肠道毒性,主要为1级或2级。报告的最常见≥3级TRAEs为皮疹(8%)、口腔炎(3%)和腹泻(2%)。由于TRAEs导致的剂量调整发生在35%的患者中,但无患者因TRAEs而终止治疗。
RMC-6236抑制与GTP结合的RAS蛋白(图片来源:参考资料[3])
RMC-6236是一款口服、可靶向突变和野生型RAS在GTP结合(具活性,ON)状态下的选择性抑制剂。在去年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上,Revolution Medicines公布RMC-6236用于治疗NSCLC患者的早期临床结果。在携带KRAS G12D,G12V,G12R,G12A,或G12S的经治NSCLC患者中,客观缓解率达到38%,包括一名获得完全缓解的患者,疾病控制率为85%。
除了RMC-6236,Revolution Medicines旗下还有一款潜在“first-in-class”的口服KRASG12D突变选择性共价抑制剂RMC-9805。该疗法正在临床1/1b期试验中接受评估,旨在研究其作为单药或与RMC-6236联合使用时,对携带KRAS G12D突变的实体瘤患者的疗效和安全性。目前该试验正处于患者招募阶段。
除了已获批的adagrasib与sotorasib,目前产业界还有多项KRAS靶向疗法处于临床试验阶段。其中较受人瞩目的有罗氏(Roche)所研发的KRAS G12C抑制剂divarasib。该疗法在中,分别在NSCLC与CRC患者中达到53.4%与29.1%的确认缓解。此外,默沙东(MSD)在今年4月已启动一项3期临床试验,旨在检视其在研口服选择性KRAS G12C共价抑制剂MK-1084,与重磅PD-1抑制剂Keytruda联用,一线治疗携带KRASG12C突变且高度表达PD-L1的转移性NSCLC患者。去年,加科思药业公布了KRAS G12C抑制剂格来雷塞(glecirasib)与SHP2抑制剂JAB-3312联用,一线治疗NSCLC患者的临床试验结果。结果显示,格来雷塞/JAB-3312组合达到65.5%的客观缓解率。今年5月,BridgeBio Oncology Therapeutics也宣布正在致力推动BBO-8520的临床进展。这是一款可与KRASG12C突变体的激活构象和失活构象结合的抑制剂,目前正在1期临床试验中用于治疗携带KRASG12C突变的NSCLC患者。该公司旗下的一款泛KRAS抑制剂BBO-11818,则可靶向多种KRASG12X突变体的激活和失活状态,预计在2025年初递交IND申请。
参考资料:
[1] Revolution Medicines Presents Updated Data from RMC-6236 Monotherapy Study in Patients with Advanced Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Retrieved October 23, 2024 from https://www.globenewswire.com/en/news-release/2024/10/23/2967583/0/en/Revolution-Medicines-Presents-Updated-Data-from-RMC-6236-Monotherapy-Study-in-Patients-with-Advanced-Pancreatic-Ductal-Adenocarcinoma.html
[2] Study of RMC-9805 in Participants With KRAS G12D-Mutant Solid Tumors. Retrieved October 23, 2024 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT06040541?intr=RMC-9805%20&rank=1
[3] RMC-6236: Pancreatic Cancer Update to Support Pivotal Phase 3 Trial. Retrieved July 15, 2024 from https://ir.revmed.com/static-files/eeeb0690-0ef4-44b8-b5fe-8d11d8df3c9a
免责声明: 药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。 本文仅作信息交流之目的,文中观点不代表药明康德立场,亦不代表药明康德支持或反对文中观点。 本文也不是治疗方案推荐。 如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。
热门跟贴