结肠癌是我国严重的肿瘤负担，其发病相对隐匿，约10~26%的结肠癌为局部进展期结肠癌（LACC）。全结肠系膜切除术（CME手术）是LACC重要的根治性策略，CME手术的根治性切除程度是影响LACC患者局部控制和长期生存的显著性因素之一。对于可切除LACC，部分研究提示新辅助化疗（NACT）可以降低患者的肿瘤分期进而改善患者生存获益；然而对于初始不可切LACC，如何将其转化为可切除肿瘤仍是临床中悬而未决的问题。
新辅助放化疗（NACRT）已广泛应用于消化系统肿瘤，是局部进展期直肠癌和食管癌的标准治疗策略，但目前尚无大型随机性研究对其在LACC中的应用进行探索。基于此背景，中山大学肿瘤防治中心高远红和张蓉教授团队开展的一项研究（NCT03970694）探索了NACRT对比NACT在初始不可切LACC中的应用，近期，该研究的短期分析结果发表于Lancet子刊eClinicalMedicine（IF=15.1），医脉通将研究详情整理如下，以飨读者。
研究背景
由于放疗易导致结肠壁变脆从而影响后续手术的进行，且结肠所毗邻的小肠对放疗极为敏感，因此放疗在结肠癌特别是LACC治疗中的应用并不广泛。然而基于中山大学肿瘤防治中心研究团队前期的真实世界研究分析结果，放疗可能会对LACC产生超出预期的获益，特别是在初始不可切LACC的转化治疗领域。
尽管如此，尚无研究直接对比NACRT与NACT在改善LACC患者R0切除率和长期生存中的获益情况。因此，该研究团队开展了本研究，旨在评估在NACT中加入放疗是否可以为初始不可切除LACC增加更多的手术机会并提高生存获益。
研究方法
这是一项在中国进行的开放标签、单中心、随机、对照试验，研究的纳入标准为肿瘤下缘距肛门边缘≥15 cm且确认无法实现R0切除的LACC患者，患者按1:1的比例随机分配接受NACT或NACRT治疗。其中NACT组接受4个周期的XELOX（奥沙利铂130 mg/m²、qd、d1，q3w；卡培他滨1000 mg/m²、bid、d1-d14，q3w）治疗，NACRT组额外接受每日放疗（GTV：45-50 Gy/25f；CTV：42.5–45 Gy/25f），在放疗期间，NACRT组接受改良XELOX（mXELOX）方案，其中奥沙利铂的剂量为100 mg/m²。若肿瘤成功转化，则计划于新辅助治疗6~12周后进行CME手术，并行XELOX辅助化疗。研究的主要终点为5年总生存（OS）率，次要终点包括3年无进展生存（PFS）率和R0切除率。
研究结果
患者招募及基线
自2019年7月至2021年7月，研究共纳入49例患者，其中45例被纳入基于mITT人群进行的分析（对照组n=20，试验组n=25），患者招募情况如图1所示。
图1 患者招募情况
基线分析显示，NACRT组和NACT组的术前特征平衡良好，中位年龄分别为53和58岁，IIIc期患者占比分别为96%和95%，错配修复正常（pMMR）患者占比分别为84%和80%，NACT组患者的基线CEA水平较高，但差异无统计学意义。
临床和病理结果
由于两组之间的转化率和R0切除率存在显著差异，研究者于2021年7月提前终止了患者入组，并主要基于患者的R0切除率进行了短期分析。结果显示，在新辅助治疗完成后，NACRT组和NACT组的手术转化率分别为84%和20%（p < 0.001）。除NACRT组1例患者存在右输尿管肿瘤浸润以外，所有接受手术的患者均实现R0切除，NACRT组的R0切除率显著提高（80% vs. 20%，p<0.001）。
此外，NACRT组的肿瘤降期情况（T分期降期72% vs. 10%，N分期降期：80% vs. 20%；p<0.001）更优。对于存在基线膀胱浸润的患者，NACRT组的膀胱保留情况表现更佳（6/8 vs. 1/6）。
生存分析
NACRT组和NACT组的中位随访时间分别为42.3个月和36.0个月。分析显示，两组mITT人群的3年OS率分别为87.6%和75.0%（p=0.037，图2）。
图2 OS分析
两组的3年PFS率分别为76.0%和45.0%（p=0.049，图3A），3年局部控制率分别为96.0%和60.0%（p=0.002，图3B)，NACRT组均表现更佳。
图3 PFS和局部控制分析
安全性分析
安全性分析显示，两种治疗方案均具有良好的耐受性，治疗期间和治疗后的不良事件（AE）发生率无显著差异。最常见的3-4级不良事件为骨髓移植，未观察到5级AE。未发生因急性AE而导致的手术延迟或取消事件，CME术后未观察到吻合口瘘或肠梗阻等严重的术后并发症。安全性分析详情如表1所示。
表1 安全性分析
研究结论及讨论
该研究是首项对比NACRT和NACT治疗初始不可切LACC的随机临床试验，研究显示，在NACT中加入放疗可以显著提高患者的手术转化率和R0切除率，并延长患者的PFS和OS。同时，随着放疗技术的进步，NACRT的安全性总体可控，未显著增加AE发生率。
研究者同时指出，受限于研究的设计时间，患者入组时未区分MMR状态，因此部分错配修复缺陷（dMMR）患者失去了从新辅助免疫治疗中获益的机会。此外，研究采用的治疗方案强度有限，随着结肠癌全身治疗策略的发展，三联化疗已成为另一种重要的治疗选择。同时，研究也有着样本量较小以及因此而导致的基线不平衡等局限性。
但总体而言，由于该领域缺乏大型III期临床试验的结果，因此该头对头研究对临床实践仍极具指导意义，NACRT可能是初始不可切LACC的临床治疗选择之一，未来应在更大规模的前瞻性、多中心、随机对照试验中对该策略进行进一步评估。
参考文献 Zhang Z T, Xiao W W, Li L R, et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy versus neoadjuvant chemotherapy for initially unresectable locally advanced colon cancer: short-term outcomes of an open-label, single-centre, randomised, controlled, phase 3 trial[J]. EClinicalMedicine, 2024, 76.
撰写：Babel
排版：Babel
执行：Babel
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