社交优势对于维持稳定的社会关系至关重要，对包括人类在内的社交动物既有积极影响也有消极影响。然而，调控社交优势的机制仍然不明。

基于此，2024年10月25日美国田纳西大学健康科学中心解剖学和神经生物学系Robert E. McCullumsmith等在Science Advances杂志发表了“Mice lacking acid-sensing ion channel 2 in the medial prefrontal cortex exhibit social dominance”，揭示了内侧前额叶皮层中缺乏酸敏感离子通道2的小鼠表现出社交优势。

酸敏感离子通道2（ASIC2）是一种对酸性环境敏感的离子通道，参与多种生理和病理过程，包括疼痛感知、学习和记忆等。ASIC2在神经系统的生理和病理过程中扮演着重要角色。作者发现，缺乏ASIC2的小鼠比它们的野生型同伴展现出更持久的社交优势。相反，ASIC2在内侧前额叶皮层的过表达逆转了ASIC2基因敲除（Asic2−/−）小鼠中观察到的支配等级。Asic2−/−神经元表现出增加的突触传递和可塑性，可能通过蛋白激酶A信号通路介导。此外，ASIC2在兴奋性和抑制性神经元中发挥不同的功能角色，从而调节支配社交优势行为的神经活动平衡。这一现象暗示了一种细胞亚型特异性机制。

图一 Asic2−/−小鼠在社交优势行为测试中显示出更高的社交等级

钻管测试（tube test）是一种评估两只小鼠之间相对社交等级的行为测试，通过将它们放置在开放管道的两端来创建一个非暴力的冲突情境，在这种情境中，占优势的小鼠倾向于迫使从属对手撤退。研究中，将年龄和性别相匹配的四只小鼠共同饲养两周后，对它们进行钻管测试。Asic2−/−小鼠与野生型对照组相比，在建立稳定社交排名方面的成功率较低，这表明ASIC2在小鼠中的缺失可能会干扰社交优势模式。与野生型小鼠相比，Asic2−/−小鼠在旷场测试中的运动没有差异。研究者将一只Asic2−/−雄性小鼠与三只雄性野生型小鼠共同饲养两周，随后进行一轮循环赛制的钻管测试比赛，其中笼中的每只小鼠每天与另外三只小鼠各竞争一次（一次试验），共7天（试验）。Asic2−/−小鼠在钻管测试中至少赢得了对两只野生型小鼠的胜利。通过钻管测试和温度偏好测试（warm spot test）被鉴定为α和β等级的小鼠被分类为高等级，而γ和δ等级被分类为低等级，研究证明了Asic2−/−小鼠的社交优势较高，与钻管测试的观察结果一致。为了检测Asic2−/−小鼠中优势增加是否是由于攻击性的提高，也接受了居住者-入侵测试。根据潜伏期、攻击次数和叫声次数的分析，Asic2−/−小鼠中优势的增加与攻击性的增加无关。使用三箱社交测试没有揭示两组在这些行为测试中的显著差异。此外，ASIC2的缺失并不损害小鼠的机械感觉和听力。总的来说，这些发现表明Asic2−/−小鼠中优势的增加可能不是由于攻击性的提高、社交互动或痛觉感觉的丧失。为了阐明Asic2−/−对更高社交优势的潜在行为机制，作者量化了钻管测试中竞争的“努力”行为。发现表明，Asic2−/−赢家小鼠表现出更强大的“赢家效应”。这些结果为解释社交优势是如何形成的提供了一种机制，强调了ASIC2在调节努力行为的学习和记忆中的关键作用。

图二 在Asic2−/−小鼠的mPFC中恢复ASIC2的表达可以降低它们的社交等级

研究者将AAV2-CMV-mASIC2病毒注射到Asic2−/−小鼠的mPFC中。两周后，记录了在pH 5.0酸性条件下，表达EGFP的神经元在PL亚区的ASIC电流，以评估ASIC2表达效率。为了检验恢复Asic2−/−小鼠中的ASIC2是否可以逆转社交等级，研究者在稳定等级群体中的Asic2−/−小鼠（α）的mPFC中双侧注射AAV2-CMV-mASIC2-EGFP。两周后，对ASIC2恢复的小鼠进行了钻管测试，以重新评估它们的社交等级。数据显示，短暂恢复Asic2−/−小鼠双侧mPFC中ASIC2的表达导致它们在钻管测试中的排名下降，而对照组并没有影响排名，表明ASIC2可能有助于社交优势形成。

图三 在小鼠的mPFC兴奋性神经元中敲除ASIC2可以提高它们的社交等级

为了具体研究ASIC2在兴奋性和抑制性神经元中的效应，作者通过将Asic2f/f小鼠与Vglut1-IRES2-Cre或Gad2-IRES-Cre转基因小鼠杂交，产生ASIC2条件性敲除（cKO）小鼠。在行为测试中，一只cKO小鼠与三只Asic2f/f同伴小鼠共同饲养两周，然后通过钻管测试确定社交等级。数据表明，ASIC2-Vglut1-cKO小鼠比它们的Asic2f/f同伴更具优势，而ASIC2-Gad2-cKO小鼠与它们的Asic2f/f同伴相比并没有显示出明显的优势。ASIC2-Vglut1-cKO小鼠比它们的Asic2f/f亚鼠更快地达到稳定等级，而ASIC2-Gad2-cKO小鼠与它们的Asic2f/f亚鼠在时间尺度上相似。结果表明ASIC2在调节mPFC中的兴奋性神经元中发挥重要作用，而不影响抑制性神经元，ASIC2在兴奋性神经元中的缺失主要调节社交优势行为论。

总结：

本研究揭示了ASIC2调节社交优势行为的分子机制，缺乏ASIC2的小鼠表现出更强的社会支配行为，内侧前额叶皮层中神经元的兴奋性增加。ASIC2通过调节神经元的兴奋性影响社会行为，揭示了社会支配行为的神经机制。为理解社会行为的神经基础和相关疾病的病理机制提供了新的视角。

文章来源：10.1126/sciadv.adn7573