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前言

目前，经动脉化疗栓塞（TACE）和系统治疗是晚期肝细胞癌（HCC）患者的常用治疗方法。对于大肝癌的治疗，肝动脉灌注化疗（HAIC）与TACE同样有效且适用于大血管侵犯的患者。既往有研究显示，采用HAIC+卡瑞利珠单抗和阿帕替尼治疗BCLC-C 期HCC已显示出疗效。然而，HAIC-FOLFOX+TACE+卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗大肝癌的疗效和安全性如何尚不明确。本期，我们邀请到辽宁省肿瘤医院乔金翰教授分享一例晚期巨块型HCC经卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼与HAIC及TACE治疗后，实现了CR并获得长期生存的病例，并邀请到辽宁省肿瘤医院郑文恒教授来进行点评，该病例已于2024年在J Gastrointest Onco发表case report1。

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截图来自于Qiao et al. J Gastrointest Oncol 2024

病例分享专家

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乔金翰教授

  • 辽宁省肿瘤医院介入治疗科 主治医师

  • 研究方向：肝癌、肺癌、消化道恶性肿瘤、梗阻性黄疸及输尿管损伤的介入治疗

病例点评专家

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郑文恒教授

  • 医学博士，主任医师，硕士研究生导师

  • 辽宁省肿瘤医院 介入科主任

  • 辽宁省2023年“兴辽英才计划”医学名家（青年医学名家）。

  • 学术任职：辽宁省细胞生物学学会肿瘤光动力治疗委员会主任委员；辽宁省生命科学学会介入医学分会副主任委员；辽宁省基层卫生协会介入医学专业委员会副主任委员；辽宁省细胞生物学学会细胞损伤修复与组织重建专业委员会常务委员；辽宁省介入医学创新联盟常务委员；中国临床肿瘤学会（CSCO）光动力治疗专家委员会第三届常务委员；中国医师协会肝癌专业委员会第一、二届委员会微创介入治疗专业委员会委员。

  • 以第一作者或通讯作者发表文章16篇，其中SCI收录8篇。主持课题8项，其中国自然面上项目1项，省级纵向课题2项。参编1部专著。国家发明专利1项，实用新型专利1项。

病例

基本情况

患者女性，50岁

现病史：2020年3月，因上腹部不适，进食后症状加重就诊于昌图县中心医院。MRI显示病变累及肝脏左右叶，符合快进快出的影像学特征，高度怀疑HCC，伴有少量腹水。近3月体重减轻约5kg。

既往史：乙肝20年（已接受抗病毒治疗）、无吸烟或饮酒习惯。

体格检查：未见异常。

实验室检查：血常规与尿常规检查未见异常。

血生化与凝血检查：基线白蛋白 40g/L，总胆红素为 27.95 μmol/L；丙氨酸转氨酶（ALT）159 U/L、天冬氨酸转氨酶（AST）171 U/L。

肿瘤标志物：甲胎蛋白（AFP）8342 ng/mL。

乙肝检测：HBsAg（+），HBsAb（−），HBcAg（+），HBV-DNA：2.46E+04。

影像学检查：CT排除胸部肿瘤转移，未见肝外病灶。

临床诊断

原发性肝癌伴门静脉、肝静脉癌栓[CNLC IIIa期；BCLC C期；TNM IIIB期；Child-Pugh A级；ECOG-PS评分1分；ALBI 2级]。

治疗方案与治疗经过

2020 年 4 月，MRI示肝内病灶累及肝脏左叶、右叶，病灶大小为 19cm×9cm，为巨块型肝癌。存在明显的肝动-静脉瘘，不宜直接行TACE治疗，故选择HAIC-FOLFOX方案作为介入手段。为进一步提高缩瘤效果，在HAIC-FOLFOX方案的基础上，联合卡瑞利珠单抗（200mg，每3周1次）和阿帕替尼（250 mg，每日1次）。

  • 2020年4月-2020年8月，HAIC-FOLFOX+卡瑞利珠单抗和阿帕替尼治疗3周期。根据mRECIST标准，疗效评价为部分缓解（PR）。病灶大小为7.8cm×5.9cm，肝动静脉瘘症状减轻。

  • 2020年9月-2020年10月，常规TACE（cTACE）+卡瑞利珠单抗和阿帕替尼治疗2周期。疗效评价为PR。病灶大小为6.7cm×4.6cm。在最后一次TACE治疗周期后，患者继续口服阿帕替尼1.5个月，后因个人经济因素停止了所有抗肿瘤治疗。此时疗效评价为完全缓解（CR）。病灶大小为6.3cm×4.5cm。

  • 2020年11月-2024年9月，对该患者进行随访，患者PFS 达 53 个月。

患者治疗期间未见严重的不良反应。仅在HAIC/TACE治疗后出现轻微胃胀、胃酸反流、恶心和肝区不适，这些症状在抑酸、保肝和抗凝治疗后得到缓解。

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图.治疗前后肿瘤标志物变化及影像学检查结果

专家点评

原发性肝癌是一种高发病率、高病死率的恶性肿瘤。据2022年全球癌症数据统计，原发性肝癌的发病率和死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第6位和第3位，患者疾病负担沉重2。肝细胞癌（HCC）占所有原发性肝癌的75-85%。由于肝癌起病隐匿，多数患者确诊时已处于晚期，失去根治性手术治疗机会，TACE及系统治疗是常用的治疗手段1。

近年来，免疫检查点抑制剂的快速发展改写了晚期HCC的治疗格局，尤其是靶免联合治疗方案已成为晚期HCC的重要一线治疗模式。CARES-310研究是一项前瞻性、随机、平行、对照开放标签的国际多中心关键性III期临床研究，评估了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼治疗既往未接受过系统治疗的不可切除和转移性HCC患者的有效性和安全性。结果显示，与对照组相比，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组展现出了持续且显著的生存改善，中位 OS 接近 2 年（23.8 个月 vs 15.2 个月，P<0.0001），降低了 36% 的死亡风险（HR 0.64，95% CI 0.52-0.79）。同时，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组2 年 OS 率和 3 年 OS 率分别达到 49.0% 和 37.7%，显著高于对照组的 36.2% 和 24.8%。该研究结果为HCC患者实现长期生存奠定了坚实的基础。安全性方面，未观察到新的安全性信号3。为了使HCC患者能够获得更好的疗效，研究者们发现，基于介入联合靶向免疫治疗的三联、四联治疗等方式有望使其获益更多。CHANCE平台前期完成的CHANCE001和CHANCE2211真实世界研究结果也支持介入联合靶免治疗较单纯介入治疗能给中晚期HCC患者带来生存获益4,5。

本病例患者被确诊为巨块型HCC（CNLC IIIa期；BCLC C期）。经院内多学科会诊（MDT），决定对该患者采用HAIC-FOLFOX联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼，3周期后肿瘤退缩明显，然后行TACE联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼2周期，肿瘤进一步缩小，疗效评估为PR。在最后一次TACE治疗周期后，患者继续口服阿帕替尼1.5 个月，后因经济原因停止了抗肿瘤治疗，此时疗效评价为CR。患者治疗期间未见严重的不良反应。截至2024年9月，该患者PFS达53个月。再次验证了靶免+介入治疗为患者带来的临床获益。同时也提示了HAIC-FOLFOX治疗后行TACE联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼治疗巨块型HCC是可行的方案，有望使患者长期生存1。

对于该患者的后续治疗应选择手术，还是立体定向放射治疗（SBRT），亦或是其他治疗策略；免疫治疗的最佳持续时间如何确定，以平衡疗效和安全性等问题仍需iMDT进一步探讨。另外，AFP 、AFP-L3和DCP等血清标志物的检测对HCC的筛查、治疗和预后的评价具有一定临床意义，但这些指标往往存在一定局限性，期待未来有更多研究探索肿瘤标志物1。

参考文献：

1. Qiao et al. Complete response and long-term survival after shortcourse camrelizumab plus apatinib, hepatic arterial infusion chemotherapy, and transarterial chemoembolization in large and advanced hepatocellular carcinoma: a case report. J Gastrointest Oncol.2024

2. Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 May-Jun;74(3):229-263.

3. Arndt Vogel, et al. Camrelizumab plus rivoceranib vs sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): Final overall survival analysis of the phase 3 CARES-310 study. 2024 ASCO, 4110

4. Zhu HD, Li HL, Huang MS, et al. Transarterial chemoembolization with PD-(L)1 inhibitors plus molecular targeted therapies for hepatocellular carcinoma (CHANCE001). Signal Transduct Target Ther. 2023 Feb 8;8(1):58.

5. Jin ZC, Zhong BY, Chen JJ, et al. Real-world efficacy and safety of TACE plus camrelizumab and apatinib in patients with HCC (CHANCE2211): a propensity score matching study. Eur Radiol. 2023 Dec;33(12):8669-8681.

编辑：Robert

审校：Robert

排版：Yian

执行：Uni

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