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降糖护心肾，SGLT-2i带来多重获益。
近30多年来，我国糖尿病患病率显著增加[1]。我国糖尿病人群以2型糖尿病（T2DM）为主[1]，患者常合并其他慢性疾病，尤其心肾疾病，是其致残和致死的主要原因，为糖尿病防治带来沉重负担[2]。而以钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）为代表的新型降糖药除降糖外，还具有确切的心血管和肾脏保护作用，并能改善最终临床结局[2]，为T2DM患者“糖心肾”共管共治带来了新思路。
那么，SGLT-2i实现“糖心肾”共管共治背后的秘诀是什么？此类新型降糖药如何帮助T2DM患者实现获益？让我们跟随本文一探究竟。
在T2DM发生发展的过程中，肾脏发挥了重要作用。肾脏是机体维持葡萄糖动态平衡的关键器官，它既通过葡萄糖转运蛋白参与葡萄糖的重吸收，又通过糖原异生参与内源性葡萄糖生成和利用[3,4]。
钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）位于近端小管的第一回旋段，是一种高容量、低亲和力的转运蛋白，介导约90%肾近端小管葡萄糖的重吸收[5]。在T2DM患者中，SGLT2的表达量和活性增加，使得肾脏对葡萄糖重吸收增加，导致慢性高血糖症[4]。此时，内皮细胞线粒体功能发生变化，产生过量的超氧化物，损伤血管，可导致患者出现肾脏疾病等微血管并发症[5]。
SGLT-2i是一类新型口服降糖药，具有独特的作用机制，通过抑制SGLT2和（或）钠-葡萄糖共转运蛋白1（SGLT1）的作用抑制葡萄糖重吸收，降低肾糖阈、促进葡萄糖从尿液排泄，从而达到降低血液循环中葡萄糖水平的作用[2]。这种作用机制与胰岛素无关，因而不会增加低血糖的风险[6]。
超越降糖，新型降糖药助力“糖心肾”共管共治
在临床实践中，SGLT-2i的降糖作用得到了多个循证医学证据的支持。
➤ 在达格列净的随机、双盲、安慰剂对照的临床III期研究[7]中，393例糖化血红蛋白（HbA1c）水平为≥7.0%，≤10.5%的初治成年T2DM患者随机接受安慰剂、达格列净5mg或达格列净10mg。主要终点是第24周时HbA1c水平相对基线的平均变化。研究结果显示，达格列净治疗1周即降低空腹血糖（FPG）1.5mmol/L，12周降低HbA1c约1.5%，至治疗24周，安慰剂组HbA1c平均下降0.29%，而达格列净5mg和10mg组HbA1c分别下降为1.04%和1.11%（P值均<0.0001）。
➤ 在恩格列净多中心、随机、安慰剂对照的III期试验[8]中，899例12周内未接受降糖药物治疗、HbA1c 7%-10%的成年T2DM患者随机分配到安慰剂、恩格列净10mg、恩格列净25mg或西格列汀100mg，持续24周。主要终点是第24周时HbA1c与基线相比的变化幅度。结果显示，与安慰剂相比，第24周时恩格列净10mg、恩格列净25mg HbA1c相比基线的降幅达到0.74%和0.85%（P值均<0.0001）。
➤ 在卡格列净为期26周、随机、双盲、安慰剂对照的III期试验[9]中，584例饮食和运动控制不佳的T2DM患者随机分为接受卡格列净100mg、卡格列净300mg或安慰剂治疗组。主要终点是26周时HbA1c较基线的变化。结果显示，在第26周，与安慰剂相比，100mg和300mg卡格列净组的HbA1c较基线显著降低（安慰剂组、100mg和300mg卡格列净组HbA1c降低0.14%、0.77%和1.03%，P<0.001）。
除了具有良好的降糖作用外，SGLT-2i还兼具多重代谢获益，可使体重下降0.6~3.0kg[1]。其直接的心脏和肾脏保护作用[2]，更是得到了大量研究的证实。
※：以上数据来自不同研究，人群基线不同，结果数据并非横向对比，仅供参考。
指南力荐，SGLT-2i助力T2DM患者血糖管理
众所周知，血糖达标是T2DM管理的关键[2]，通过早期严格的血糖控制，可以有效地抑制“代谢记忆”效应，延缓糖尿病并发症的发生发展[15]。而SGLT-2i由于独特的作用机制，卓越的降糖效果，为T2DM早期血糖达标提供了有力的武器。与此同时，上述糖心肾领域的诸多研究证据更是夯实了SGLT-2i在指南共识中的地位。
我国2020版《中国2型糖尿病防治指南》[1]明确指出，无论HbA1c水平是否达标，T2DM患者合并ASCVD、ASCVD高风险、HF或CKD，建议首先联合有CVD和CKD获益证据的SGLT-2i或胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）。2024版美国糖尿病协会（ADA）《糖尿病诊疗标准》[16]也提到，对于患有T2DM伴已确定ASCVD、HF和/或CKD或具有高风险的成人，治疗方案应包括降低心血管和肾脏疾病风险的药物（例如SGLT-2i），这独立于HbA1c并考虑个人特定因素。两部指南对SGLT-2i的推荐等级均达到最高级别——A类。
与此同时，SGLT-2i本身也在不断创新发展，目前其与二甲双胍的复方制剂（FDC）已应用于临床。SGLT-2i/二甲双胍FDC覆盖多重病理生理机制和多个靶点，降糖疗效优于其中任一等剂量的单药，具备两种药物的治疗优势，同时可简化治疗方案，提高治疗依从性，为T2DM早期血糖达标提供了有力的“武器”，给患者带来了更好的治疗满意度及临床结局[2]。
结语
肾脏在T2DM发生发展中的作用不容忽视，而SGLT-2i通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收，促进肾脏尿糖排泄，不仅可有效改善T2DM患者的血糖水平，还可带来改善体重、保护心肾等多重作用[17]。随着SGLT-2i及SGLT-2i/二甲双胍FDC的广泛应用，T2DM患者有望更早实现血糖达标，改善预后。
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审批编号: CN-145808，过期日期：2025-4-28
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